可视化微球研究进展2024.docx

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1、可视化微球研究进展2024在过去的数十年里，微球作为一种新的栓塞材料进入了人们的视线。微球本身可以直接作为栓塞材料进行栓塞治疗，也可以搭载化疗药物制成载药微球，还可以搭载放射性核素进行选择性内放射治疗。目前临床上使用的微球材料大多是高分子聚合物，由于这些材料都无法在X线照射下显影,所以在进行经血管途径的介入手术时无法在数字减影血管造影(digitalsubtractionangiography,DSA)下观察到微球在血管中的分布，术后也无法通过CT观察微球在体内的分布。同时，由于微球体积过小，术后在超声上也无法观察微球在体内的分布。除此以外，由于微球不含氢原子,术后也无法通过MRI观察到微球在

2、体内的分布。这些都加大了介入放射科医师经血管途径栓塞治疗的难度，同时也无法对栓塞后微球的分布进行有效评估。目前针对微球可视化已经有学者进行了诸多探索，本文就微球可视化的方法展开论述。1微球概述微球呈球形，表面光滑，大小均一，并具有独特的网状结构，其粒径一般在301200m之间1-2O在临床上，微球可以有效阻断靶血管的血流，使病灶血管被阻断从而缺血坏死，或者栓塞异常出血的血管达到止血的目的。制备微球的载体材料很多，主要分为合成聚合物和天然材料：合成聚合物包括聚乙二醇、聚乙烯醇(polyvinylalcohollPVA聚乳酸-羟基乙酸等；天然材料包括淀粉、海藻酸盐、卡拉胶和纹状芽泡杆菌等2o微球因

3、为其表面光滑、不易聚集、粒径统一，具有压缩性、弹性和一定硬度，较大的比表面积利于负载药物等优点成为最常用的栓塞材料之一30以肝动脉化疗栓塞术(transcatheterarterialchemoembolization,TACE)为例，与传统碘化油乳剂能进入肿瘤组织内不同，微球只能栓塞肿瘤血管。研究发现，越近肿瘤末梢血管栓塞效果越好，所以介入放射科医师应根据不同肿瘤血管和不同血供程度选择不同粒径微球40从动物实验和临床经验来看5,与碘化油相比，相对独立的微球减少了聚集，分布更加均匀且有规律6o传统的TACE中液态碘化油混合化疗药物而成的乳化液存在的乳化不均匀、瘤内存留时间较短等缺点，而载药微球

4、可以吸附药物和实现缓释，具有良好的悬浮性和生物相容性。实验研究表明，含载药微球的TACE具有安全的药代动力学特性，并能在动物模型中有效杀伤肿瘤7L除了上述微粒类栓塞材料外，还有具有放射性核素的内照射微球，如钮-90微球可以辐射l寸线，近距离杀死肿瘤细胞402微球示踪微球不能在DSA下直接显影，只能将造影剂与微球悬浮液混合以监测和间接引导栓塞80简单地将造影剂与微球混合缺乏一级键的形成，这样会导致造影剂的泄漏，不仅会损害微球的物理力学性能，还会导致全身毒性或非靶点栓塞等并发症9o此外，悬浮液中的造影剂虽然可视，但也不能准确反映靶组织内微球和药物的最终分布，因为造影剂在血液中有流动性和分散性10-

5、11o尽管使用微球栓塞的疗效得到了临床的普遍认可,但由于无法实时监测载药微球的栓塞过程，这可能会对栓塞效果造成一定的影响。所以将显影材料融入微球本身，才可能会有更准确的栓塞和药物的空间定位。据临床医师的经验推测，在栓塞过程中使用直接可视化微球（无论是空白微球，还是载药微球）将提供许多技术优势。首先，通过常规X线透视或CT成像等可直观了解可视化微球在体内靶器官内的真实空间分布。这使得可视化微球可作为一种研究工具，在不进行病理组织学分析的情况下获取微球的真实空间分布信息，这些信息可以让介入科医师更好地理解栓塞生物学以及特定栓塞技术对微球空间分布的影响61其次，通过了解靶器官内微球的空间分布，可以让

6、术者在手术过程中获得有用的实时术中反馈，帮助优化栓塞过程或者达到理想的栓塞终点。在载药微球装载造影材料的情况下，化疗药和造影剂包含在微球中并随着时间的推移缓慢释放,可以提供关于微球分布和靶组织内预期局部药物浓度的有用信息，以指导后续治疗。例如，对于剂量不足的组织或者部位后续可以再次靶向补充给药。可视化微球的这些优点可以优化、个性化以及改进血管栓塞技术，这与颜志平等4学者提出的精细栓塞理念不谋而合。3微球可视化示踪技术3.1 磁共振成像（MRI）可视化微球MRI因其高组织分辨率和无电离辐射的特点，作为DSA的一种可能的部分替代或辅助成像方式受到越来越多的关注12oMRI造影剂的作用是增加其周围组

7、织水分子中氢质子的弛豫速率，通过引入造影剂可以显著增强靶向目标区域与组织背景的对比，从而提高成像灵敏度。制备MRl成像可视化微球，主要是通过在微球的基材中加入顺磁性、超顺磁性物质，赋予微球一定MR对比性。顺磁性物质主要指一些锢系元素，而超顺磁性物质多为铁氧化物。3.1.1 超顺磁性物质标记随着纳米生物医学的发展,纳米氧化铁作为MR显影剂已经被批准临床使用。Gupta等13将纳米氧化铁颗粒包埋于玻璃微球中，使用导管将微球注射到7只兔子的9个VX2肿瘤中。结果在瘤兔模型中，普通微球不产生明显的影像对比，而氧化铁标记的玻璃微球产生了磁敏感引起的偶极类型变化，由此产生的影像在空间范围随着微球剂量的增加

8、而增加。这种微球可以在MRI中实时验证栓塞位置和检测肝外分流。Wang等14将纳米氧化铁颗粒包埋于壳聚糖微球中用于栓塞兔右肾动脉，18周后，这些颗粒在T2加权图像上仍然可见。Lee等15将纳米氧化铁颗粒包埋于Embosphere微球中用于栓塞兔VX2肿瘤，通过病理学染色的形式观察微球的分布，他们发现无论是100300m的微球还是300500m的微球，它们的MRI和组织病理学均呈阳性相关。除了空白微球，Li等12在正常兔肾中验证了包埋纳米氧化铁颗粒的PVA阿霉素载药微球史t正常兔肾动脉的活体评估显示纳米氧化铁PVA载药微球具有MRI显影、栓塞治疗和化疗的功能。Kim等16开发了搭载氨蔡非特的海藻

9、酸盐微球,除了其核心包埋的氧化铁纳米颗粒用于成像，该微球还可以持续释放化疗药物。3.1.2 顺磁性物质标记札对比剂是MRI常用的T1加权造影剂，仇是顺磁性最强的原子,与一些碳氢有机大分子螯合而稳定存在。CillierS等17将铝螯合物共价偶联在PVA微球表面制成了钱标记的PVA微球。他们将微球注射到内径为0.6mm的毛细血管中，以模拟肝癌栓塞过程。实验结果表明，微球存在区域的图像与没有微球的周围区域有显著差异。vanElk等18对铝剂标记的微球进行了改良,研究者将钱标记的空白微球替换为了温度敏感性阿霉素载药微球。他们先将温度敏感脂质体封装在海藻酸盐微球中，将MRl显影剂以及脂质体掺入微球中，使

10、得微球同时具备显影和触发药物释放的功能。在新西兰大白兔耳廓VX2肿瘤的体内实验中对该微球的适用性进行了评价，实验结果表明，微球MRl示踪和药物释放的效果均良好。3.2 X线可视化微球在微球内或表面加入不透射线的物质，可以使微球在X线下显影。根据这个原理，许多X线可视化微球被开发了出来，这种微球内包埋或表面包被的X线下显影物质有碘化物、徂、硫酸钢等。3.2.1 碘标记碘化物：碘的原子系数大，吸收X线性能强，而且结构稳定，毒副作用小，因此碘化物被广泛运用于临床作为对比剂。Yang等19将碘己醇与PVA微球结合，制作了可视化微球。后续的大鼠肝脏栓塞实验表明，这种微球栓塞性能和空白的PVA微球相当但是

11、其拥有独特的CT成像能力。Duran等20采用交替反应法制备了吸附有三碘代茉基的PVA水凝胶微球，所得的单个微球在其整个内部结构中表现出均匀的碘分布，所有微球具有一致的不透射线性。Sharma等21进一步进行动物实验验证了这一理论，他们将新型三碘代节基微球注入猪模型的肝叶动脉进行栓塞，在栓塞过程中DSA透视下，这种微球可以让术者观察到靶动脉的栓塞情况，也能观察到反流和导管错位等情况；但Sharma还是建议将可视化微球与造影剂一起混用,便于更好地观察微球的方向和流速。随后的CT扫描证实，在90d内微球持续可显影。Levy等22将碘化物共价结合PVA栓塞微球用于3例肝肿瘤患者的栓塞手术。此微球可以

12、通过DSA,增强/非增强锥形束CT（cone-beamCT,CBCTX常规CTx荧光透视、常规X线片观察到，并且可以清晰显示出肿瘤某一部分内缺乏栓塞微球，从而提示肿瘤内潜在治疗不足的风险。在上述碘化物微球空白微球的基础上，王文焕23利用双乳化（W/0/W）制备得到了碘代聚氨酯阿霉素载药微球,其有较高的药物负载量及良好的药物释放能力，在2个月的释放周期内累积释放率最高可达80%o另外有研究发现，通过载药微球CT上的HU值来预测估计肝脏中的药物剂量，结果表明阿霉素剂量与CT上的HU值成正比24o除了阿霉素,Choi等25将索拉非尼包埋于聚碳酸酯微球中，用2,3,5-三碘苯甲酸作为显影材料，制作了载

13、有索拉非尼的可视化载药微球。在大鼠肝癌模型中，这种微球有良好的持续释放药物作用，能追踪药物的具体位置，同时全身不良反应也较口服给药减少。碘化油：碘化油作为临床使用药物，生物相容性高，能长期积聚于肝细胞癌组织中，而在正常组织中却很少积聚或很快被排泄掉；同时其具有不透光性，可以在X线和CT中被检测到。Sharma等6用PVA水凝胶微球负载碘化油，经导管用此微球栓塞猪肝脏和肾脏，并通过术中透视和CT评估空间分布。栓塞过程中的CT成像显示可见栓塞动脉的数量和大小呈剂量依赖性关系，但在DSA下显影能力仍不足。最后通过病理组织学检查发现，靶组织内微球分布的影像学特征与显微镜、显微CT下微球分布的病理组织学

14、特征密切相关。与上述碘化油标记的空白微球不同，Dreher等26在PVA水凝胶微球负载碘化油使其不透射线，同时装载了阿霉素，并将其输注到正常猪肝脏和肾脏中。栓塞后使用DSA和CT评估，70150m和100300m的微球均提供了足够的图像对比度。在离体的microCT扫描中，研究者发现70150m的微球会到达更远的位置进入组织的深部其微球空间频率远大于100300m的微球。他们还发现，在CBCT血管重建下,碘造影剂和微球的混悬液与含碘化油的微球进行示踪相比，最终微球定位会显示出不同的结果，这突出了碘造影剂混悬液示踪微球的局限性。栓塞后即刻检测微球周围的药物浓度，发现药物可以保持较高浓度。3.2.

15、2 钢标记早在20世纪80年代末，就有学者尝试过将BaSO4包在聚合物颗粒中，如聚甲基丙烯酸羟乙酯和聚甲基丙烯酸甲酯，使这些聚合物可以成像27oBarnett等28开发了两种基于海藻酸盐的硫酸钢和硫酸锄微胶囊。在小鼠和兔体内移植后可以识别出单个胶囊，且在2周内对比度没有显著变化。Dreher等26尝试在海藻酸钠微球中加入BaSO4纳米颗粒，但他们发现BaSO4分散不均匀，靠近微球的边缘；BaSO4浓度小幅度增加就会导致微球表面变脆，进而导致微球破裂。为了解决这个问题，Wang等29使用一步液滴微流控技术制备含有原位合成BaSO4纳米粒子的海藻酸盐微球。体外实验证实,海藻酸盐微球负载BaSO4在

16、透视下完全可见,并且BaSO4的分散性得到了改善。根据后续的动物实验，该微球在兔肾栓塞后1.5h透视可见，14d后CT仍可检测到。病理学研究显示，它们的栓塞效果相比商品化的海藻酸钙微球没有降低。尽管如此，海藻酸盐微球本身是离子型，因此在体内长期不稳定，不能以可控的方式降解。为了解决这个难题，Vogt等27通过简单的一步法制备了由聚乙二醇和均匀分散的硫酸钢组成的微球，体外实验表明稳定性优于海藻酸盐BaS04微球，但遗憾的是他们没有能够再进行体内实验。Li等30用BaS04采用乳化交联法成功制备了聚乙烯醇/壳聚糖栓塞微球，体外和兔耳的评估均表明该微球在X线透视下清晰可见。在栓塞15d后，因有效的血管闭塞而导致兔耳进行性缺血性坏死。病理学结果还证实，栓塞作用还导致栓塞兔耳内皮细胞的异常变化。这些均表明该可视化微球栓塞效果良好。Yi等31采用一种新的