IgA肾病发病机制的研究进展2024.docx
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1、IgA肾病发病机制的研究进展2024摘要IgA肾病(IgAnephropathyJgAN)是目前全球范围内最常见的原发性肾小球肾炎,20%40%的患者在诊断后20年内进展为终末期肾病。IgAN的发病机制尚不明确,临床治疗主要以控制病情进展为主,缺乏特异性治疗方案。围绕半乳糖缺乏的IgA1(galactose-deficientIgAI,Gd-IgAI)开展的一系列研究提示IgAN发病涉及多个环节。该文从IgAl的结构特征、IgAN患者体内Gd-IgAI抗体及含Gd-IgAI免疫复合物、Gd-IgAI免疫复合物在肾脏中的沉积、Gd-IgAI免疫复合物沉积对肾脏的损伤、补体在IgAN中的作用、Ig
2、A肾病的基因组学及黏膜免疫与IgAN等方面,综述了IgAN发病机制的研究进展,为进一步的研究和临床治疗提供线索和思路。关键词肾小球肾炎,IgA;免疫球蛋白A;抗原抗体复合体;半乳糖缺乏的IgAI;多重打击假说;发病机制IgA肾病(IgAnephropathyJgAN)是目前全球范围内最常见的原发性肾小球肾炎,其临床表现多样,主要表现为镜下血尿或肉眼血尿,可伴不同程度蛋白尿、高血压和肾功能损伤,20%40%的IgAN于诊断后20年内进展至终末期肾病1L目前IgAN的确诊主要依赖于肾活检,除基本的系膜细胞增生和系膜基质增多等病理改变外,还可见新月体形成、局灶节段性肾小球硬化及毛细血管株内皮细胞增生
3、等改变2L临床表现及肾组织病理改变的多样性提示IgAN是由一系列事件发展而来。因此,阐明IgAN的发病机制具有重要的临床意义。目前IgAN发病机制尚未完全明了,现被广泛接受的是IgAN多重打击假说3,该假说认为IgAN患者循环中半乳糖缺乏的IgAl(galactose-deficientIgA1,Gd-IgAI)水平增高,Gd-IgAI作为自身抗原诱发了自身抗体的产生,Gd-IgAI与自身抗体结合形成免疫复合物(immunecomplex,IC)并沉积于肾小球系膜区,沉积的IC通过激活补体,诱发炎性因子释放等多种途径最终导致肾脏损伤。一、IgAl的结构特征IgA是人体产生数量最多的抗体,包括I
4、gAI和IgA22种亚型。循环中的IgA约90%为IgAI,多以单体IgA(mlgA)形式存在,少部分为二聚体或多聚体;A2多分布于外分泌液中,多数为二聚体或多聚体。mlgA通过J链连接形成二聚体IgA,多聚体IgA(plgA)成分尚未完全明确。IgAI和IgA2结构的主要区别在于IgAI重链恒定区1和2之间存在1个高度糖基化的较链区。IgAI较链区由19个氨基酸残基组成,富含丝氨酸(serine,Ser苏氨酸(threonine,Thr),糖链可通过糖苗键与Ser或Thr残基侧链上的羟基氧原子结合。IgAI钱链区包含6个潜在的。-糖基化位点,分别为Thr-225、Thr-228xThr-23
5、3、Thr-236、Ser-230xSer-232o健康人体内最常见的IgA1O-聚糖的糖型为半乳糖和N-乙酰半糖胺(N-acetylgalactosamine,GaINAc)组成的GaI-Bl-3GalNAc双糖(又称T抗原),或在此基础与1个或2个唾液酸结合而形成唾液酸化的Gal-RTGaINAc双糖。IgAl的O-糖基化过程在高尔基体内完成。首先,尿苗二磷酸-GalNAC中的GaINAc在N-乙酰半乳糖转移酶(N-acetylgalactosaminyltransferases,GaINAcTs昨用下转移至IgAI钱链区Ser或Thr的羟基氧原子上,形成O-连接。然后半乳糖在核心11,3
6、-半乳糖基转移酶(COre11f3-galactosyltransferasefC1GalT1)及其特异性分子伴侣Cosmc作用下连接到GaINAc上,形成Gal-1-3GalNAc结构。此基础上唾液酸可在2,6-唾液酸转移酶2(2z6-sialyltransferase2zST6GalNAc2)作用下连接到半孚L三或GalNAC上,从而完成唾液酸化,形成。-聚糖结构,并使整个糖链携带负电荷。若唾液酸与GaINAc的连接发生在半乳糖与GaINAc连接之前,则半乳糖与GaINAc连接受阻,该IgAI分子中。-聚糖仅由GalNAc(又称Tn抗原)或唾液酸化的GaINAc(又称STn抗原)构成,缺乏
7、半乳糖或唾液酸化的半乳糖,称为Gd-IgAIoGd-IgAI更容易自发聚合,并与多种肾小球系膜基质的结合力显著增强40Ohyama等5通过定量方法发现健康个体IgAI糖基化位点发生半乳糖缺乏的概率从高到低依次为Thr-236、Ser-230xThr-233xThr-228xSer-232o大量研究表明IgAN患者血清Gd-IgAI水平升高6-70目前已发现,Gd-IgAI产生与IgAl分子O-糖基化过程中UGaIrI、ST6GalNAc2等多种糖基转移酶及分子伴侣Cosmc异常有关。研究发现,IgAN患者外周血单个核细胞GaINAcTU表达量升高,体外实验IgAI细胞系中证实GaINAcTU过
8、表达可增加Gd-IgAI的产生8,GaINAcTU的作用有待进一步研究。机体处于炎症状态下,糖基转移酶会发生改变。采用白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-4体外刺激来自IgAN患者血液的永生化IgAI分泌细胞,发现二者均可降低C1GalT1活性,且IL-6还可增加ST6GalNAc2活性9o糖基转移酶还受到miRNA调节,已发现miRNA-148b可靶向抑制C1GaITI的表达从而增加Gd-IgAI的产生,miRNA-let-7b可靶向抑制GalNACT2表达10-110全基因组关联分析(genomewideassociationstudy,GWAS)研究发现CIGaITl变
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