靶向缺氧肿瘤微环境在多发性骨髓瘤治疗中的机制研究进展2024.docx
《靶向缺氧肿瘤微环境在多发性骨髓瘤治疗中的机制研究进展2024.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《靶向缺氧肿瘤微环境在多发性骨髓瘤治疗中的机制研究进展2024.docx(10页珍藏版)》请在优知文库上搜索。
1、靶向缺氧肿瘤微环境在多发性骨髓瘤治疗中的机制研究进展2024摘要多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)作为一种高度异质性的难治性浆细胞肿瘤,与多数实体瘤类似,暴露于缺氧的肿瘤微环境中。缺氧条件下促进缺氧诱导因子(hypoxiainduciblefactor-1,HIF-1)活化及其作为转录因子参与的下游信号通路的激活,作用于肿瘤血管形成,骨髓瘤细胞的播散与转移,影响抗肿瘤免疫,促进肿瘤免疫逃逸,以及改变细胞能量代谢,参与诱导治疗耐药。基于上述机制,本文分别从靶向HIFs因子或信号通路的直接抑制,改善代谢、增加氧合,靶向免疫检查点恢复有效肿瘤免疫,抗血管形成等方面对靶向缺氧微环境的
2、治疗在MM中的研究现状进行综述。刖音多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是一种以骨髓浆细胞克隆性增殖为特征的血液系统恶,的中瘤,可引起全身多脏器功能损害,主要表现为骨质破坏、肾损害、贫血、高钙血症及感染等。蛋白酶体抑制剂(proteasomeinhibitor,Pi)、免疫调节剂(IMiDs)、单克隆抗体(monoclonalantibody,MoAbs)和细胞毒性药物及多种新药的临床使用,有效延长了患者生存期,但该疾病不可治愈且易复发。当骨髓瘤细胞存在于氐血流量的内皮龛中时通常会发生缺氧,适应缺氧环境的骨髓瘤细胞具有更强的耐药性与侵袭性,而暴露于缺氧环境的免疫细胞功能被抑制,
3、促进了MM的发展。MM治疗策略针对缺氧肿瘤微环境开展了多种临床前研究均显示出抗肿瘤的有效性。本文对靶向缺氧肿瘤微环境在MM治疗中的应用进行综述。01缺氧与骨髓瘤微环境1.1 MM与HlFS相关信号通路MM细胞快速且不受控制的增殖,大量消耗氧气,与所有非癌性宿主细胞及各种非细胞成分共同构成缺氧的骨髓瘤微环境1。缺氧诱导因子(hypoxiainduciblefactor-1,HIF-13个-亚基和2个-亚基组成。其中HIF-18HlF-2西口HIF-3HIF-1(ARNT)形成复合物作为核内的转录因子发挥作用2。HIFs在正常情况下被降解抑制,而在缺氧条件下活化的HlF复合物与靶基因中的缺氧反应元
4、件HRE,50-RCGTG-30)及共激活蛋白(P300/CPB)结合2,并启动转录程序介导细胞对缺氧的适应性反应。MM患者高表达HIFs,缺氧微环境中HIFs相关信号通路的激活,被发现广泛作用于肿瘤生长增殖、分化凋亡,参与血管生成、MM细胞代谢、免疫反应及骨髓瘤细胞侵袭和转移3。HIFs作为磷脂酰肌醇-3-羟激酶(phosphatidylinositol-3kinase,PI-3K)/丝苏氨酸蛋白激酶(Akt)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路信号传导的下游效应因子,在MM中参与调控多种骨髓瘤生长细胞因子合成及翻译调控,促进MM细胞增殖与糖酵解4丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivat
5、edproteinkinase,MAPK)/细胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulatedkinase,ERK)-HIF-Ia通路被激活后,活化的ERK磷酸化多个靶标,从而驱动细胞生长、发育、分化和迁移。MM细胞还通过激活核因子KB(nuclearfactor-B,NF-B)过表达HlF-Ia,增加Survivin表达,影响MM耐药。TRIM44(tripartitemotif-containing44)在MM中过表达,促进干细胞保持静止,并作为去泛素化酶提高HlF-Iaa勺表达水平4,刺激MM细胞在缺氧条件下的增殖和存活。HlF-Ie(还通过降低E-cadhe
6、rin的表达促进间质-上皮转化(epithelial-to-mesenchymaltransitionzEMT)z介导肿瘤血管形成。同时,处于缺氧微环境的MM细胞为了适应能量需求从而将代谢自有氧磷酸化(OXPHOS)转变为糖酵解,称为Warburg效应,造成乳酸的堆积及PH的下降,参与耐药及免疫抑制3。1.2 缺氧促进MM血管形成及转移缺氧的血管生态位中,HlF-Iaf立于PI3KAKTmT0R通路下游,诱导重要基因如血管生成因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)和胰岛素样生长因子1(insulin-likegrowthfactor1,IGF-1)的转
7、录增加,VEGF与其受体VEGF-HVEGFR-2相互作用通过自分泌和旁分泌参与MM细胞迁移、增殖和存活及微血管生成5。HIFs的激活释放肾上腺髓质素刺激血管内皮细胞表达降钙素受体样受侬calcitoninreceptor-likereceptorzCRLR)和受体活性蛋白2(receptoractivitymodifyingprotein2,PAMP2),进一步诱导血管生成5。骨髓微环境虽然高度血管化,但仍然是相对缺氧的状态,其中白介素-32(IL-32)受HIF-1调控,从骨髓瘤细胞中释放,被破骨细胞吸收以促进其分化。此外缺氧诱导的p38-CREB-DKK1轴和组蛋白甲基转移酶(MMSET
8、)7的上调有助于抑制成骨细胞的骨形成。刺激破骨细胞与抑制成骨细胞共同为骨髓瘤细胞的增殖创造了良好的骨内膜微环境。有研究发现缺氧应激能够赋予癌细胞干细胞样的特性,在CD138阴性的骨髓瘤细胞中,缺氧应激增加了干细胞标记物8,从而可以推测骨髓瘤干细胞很可能存在于缺氧的骨髓微环境中。1.3 暴露缺氧下的骨髓微环境诱导耐药暴露于缺氧环境的骨髓瘤细胞可能通过自噬、干扰素调节因子4(interferonregulatoryfactor4,IRF4)表达减少和糖酵解激活,进而获得对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和单克隆抗体的耐药8。IMiDS通过降解IRF4和MYC上游激活因子Ikaros和Aiolos发挥抗骨
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 靶向 缺氧 肿瘤 环境 多发性 骨髓瘤 治疗 中的 机制 研究进展 2024