自噬在多囊卵巢综合征发病机制中的研究进展2024.docx
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1、自噬在多囊卵巢综合征发病机制中的研究进展2024摘要多囊卵巢综合征(Polycysticovarysyndrome,PCOS)是临床常见的女性内分泌疾病,是导致女性不孕症的原因之一,影响女性健康的多个方面。目前医学界对该病发病机制的研究仍没有明确定论。自噬作为一种进化上保守、高度调节的分解代谢过程,能够影响卵泡生长,调控子宫内膜功能,与PCOS中高雄激素血症、胰岛素抵抗、肥胖、慢性炎症、氧化应激等内分泌代谢紊乱密切相关。本文对近几年文献报道的关于自噬在PCOS发病机制中的研究情况进行了综述,以期对PCOS、不孕症等生殖相关疾病的临床诊疗提供新思路。多囊卵巢综合征(Polycysticovary
2、syndrome,PCOS)是一种常见的女性内分泌疾病,研究显示,其可以影响5%10%的育龄期妇女lo临床上常表现为月经失调、不孕、多毛、肥胖、双侧卵巢体积持续增大、雄激素过多,持续无排卵等。2003年制定的鹿特丹标准对PCOS的定义是:稀发排卵或无排卵;雄激素过多的临床表现和(或)高雄激素血症;超声提示卵巢多囊样改变(单侧或双侧卵巢29mm,卵泡数12个)或卵巢体积10mL0上述3个条件中满足任意2个,并且排除其他疾病引起的排卵障碍或高雄激素表现2。PCOS的发生与环境因素、遗传因素和生活方式相关,但由于其临床表现的高度异质性,学术界对其发病机制的讨论尚未统一。目前的研究显示,内分泌代谢紊乱
3、如高雄激素血症、胰岛素抵抗、肥胖、慢性炎症和氧化应激等与PCOS存在相关性3。自噬,最早由AShford和Porter在1962年提出,意为细胞的“自我吞噬”,是指分解不必要或功能失调的细胞成分,同时也是细胞在受到外界不良环境刺激时,细胞自身保持内部环境稳定的一种机制,包括巨自噬、微自噬和伴侣介导的自噬等。巨自噬是指在称为自噬体的双膜囊泡中,靶向细胞质成分从细胞的其余部分分离出来,称为自噬体,再由自噬体与溶酶体融合,最终使内容物降解并循环利用的一种经典的自噬机制。细胞自噬是一把双刃剑,一方面可以提高细胞适应不良环境的能力,另一方面也会加重细胞的发病和死亡。目前研究表明,细胞自噬在许多方面扮演着
4、重要的角色,具体表现为抵抗压力,调节能量、免疫、繁殖,调控细胞的分化、增殖、死亡,维持细胞稳态等4o在PCOS中,受累器官以卵巢为主。卵泡是卵巢的基本功能单位,由卵泡细胞和发育中的卵母细胞组成,具有分泌激素和促进卵母细胞发育的功能。正常情况下,卵泡细胞自噬是维持卵母细胞发育、卵泡生长分化、卵泡闭锁和生殖周期所必需的机制,而PCOS患者的卵泡在卵巢不同发育阶段均存在自噬缺陷5。随着技术的发展,在研究PCOS的发病机制时,卵巢颗粒细胞自噬过程逐渐引起研究人员的关注。另外,PCoS还可以表现为无排卵性子宫内膜。子宫内膜对胚胎着床、母-胎界面维持等起着不可或缺的作用。子宫内膜异位症、子宫内膜增生甚至子
5、宫内膜癌等子宫内膜相关疾病,在病理生理条件下可能因子宫内膜异常而引起。近年来,有证据表明,子宫内膜基质细胞和上皮细胞都存在自噬,并且在月经的不同阶段以及子宫内膜相关疾病中,自噬的活性会发生变化6。因此,探索自噬在PCOS的发病机制中的重要作用,通过干预细胞自噬来缓解PCOS患者的临床症状,这可能是治疗PCoS的新切入点。一.PCOS中相关的内分泌代谢紊乱与细胞自噬1 .PCOS中高雄激素血症(hyperandrogenemia,HA)与自噬:研究显示,PCOS的核心病因是HA和胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)7oPCOS女性无排卵的一个最常见原因就是雄激素水平过高。有实验
6、显示,雄激素能诱导小鼠卵巢颗粒细胞凋亡,而大鼠卵巢颗粒细胞的凋亡,也在高雄激素诱导的PCOS大鼠的模型被发现8oSOng等9研究显示,经过脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)处理的小鼠,可表现为全身骨骼肌的IR,这可能与高雄激素环境激活mTORCl自噬途径,抑制自噬,使骨骼肌线粒体受损,从而使质膜葡萄糖转运蛋白4(glucosetransporter4,GLUT4)表达降低有关,这表明HA可通过激活自噬,诱发IR,加重PCOS内分泌代谢紊乱。其次,有研究者通过收集PCOS患者和非PCOS患者的颗粒细胞,证实了人卵巢颗粒细胞中自噬相关基因BECNlmRNA丰度与血
7、清基础总睾酮水平呈正相关,表明雄激素可以通过调节颗粒细胞中BECNl的表达来诱导自噬10o孙东梅等11研究表明,PCOS患者的卵巢颗粒细胞具有一定的自噬激活作用,而PCOS患者的颗粒细胞自噬激活过程中有高雄激素的参与,其作用机理可能与SENP3蛋白在颗粒细胞中的表达受到高雄激素抑制有关。此外,Qin等12研究表明,二氢睾酮能激活MAPKp53信号通路,通过改变Map3kl的甲基化和转录水平,最终导致颗粒细胞的自噬激活。也有研究显示,褪黑素通过PI3K-Akt通路调节DHEA诱导的PCoS中的自噬,从而改善卵巢功能障碍;而PCoS患者的褪黑素表达水平显著降低,降低的褪黑素水平与卵泡液中的血清睾酮
8、和炎性细胞因子水平相关3。这些研究表明,高雄激素可以在一定条件下导致自噬激活。因此,研究PCOS背景下HA与自噬相关的信号通路,探索PCOS代谢紊乱的原因,通过抑制卵巢颗粒细胞自噬激活,来改善PCOS患者的雄激素水平,将对PCOS的治疗大有裨益。2 .PCOS中IR与自噬:IR是指机体对胰岛素的敏感性下降,胰岛素执行葡萄糖摄取的能力下降,从而引起高胰岛素血症14。在卵泡发育过程中,正常水平的胰岛素浓度可以通过葡萄糖代谢为卵母细胞的发育提供能量,调节卵泡发育。IR是PCoS的核心病因之一7,其与自噬的关系近年来受到许多学者的关注。微小RNA(microRNA,miR)-188可以介导靶向自噬相关
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