脂滴及其相关蛋白对糖尿病心肌脂毒性影响的研究进展2024.docx

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1、脂滴及其相关蛋白对糖尿病心肌脂毒性影响的研究进展2024摘要糖尿病心肌病是指持续高血糖状态导致的心肌结构和功能重塑。糖尿病心脏对脂肪酸的摄取持续增加，超出对脂肪酸氧化的能力后，过剩的脂肪酸合成脂质和脂质中间体在心肌组织内异位蓄积，最终引发心脏结构和功能的一系列病理改变，即心肌脂毒性。脂滴是负责储存中性脂质的细胞器，并通过生长与降解过程调控脂质合成与分解代谢，是维持脂质稳态，实现能量代谢平衡的关键环节。糖尿病心脏内观察到的大量的脂滴累积说明脂质代谢异常，导致脂毒性加剧。该文综述了脂滴与心肌脂毒性的关系，并总结了脂滴相关蛋白在调节脂质代谢中的作用。以期为重新调节糖尿病心脏脂质稳态，减轻心肌的脂毒性

2、，开发临床治疗糖尿病心肌病的药物提供新的潜在靶标。糖尿病心肌病(diabeticcardiomyopathy,DCM)是指排除了冠状动脉疾病、瓣膜病或高血压等其他心血管疾病的情况下，由糖尿病直接引起的心肌结构和功能改变为特征的一种特异性心肌病。通常表现为心肌纤维化和肥厚重塑、收缩与舒张功能障碍，严重者最终会发展至心力衰竭。流行病学研究显示，DCM导致发生心力衰竭的风险增加了25倍,而心力衰竭是糖尿病患者死亡的主要原因1。随着糖尿病患病率在全球范围内不断增长，DCM也成为威胁糖尿病患者生命健康的重要原因。糖尿病心脏对脂肪酸摄取增加以及脂肪酸氧化能力下降导致脂质蓄积，随后产生脂毒性导致细胞功能障碍

3、和死亡，最终导致整个心脏的功能结构障碍2脂肪分解过程能够防止合成的脂质蓄积,是抑制脂毒性的关键，并且有利于脂肪酸循环产能。脂滴作为脂质储存细胞器，被认为是调控脂肪分解的中心，对维持脂质代谢平衡至关重要。本文将对脂滴及其相关蛋白作用于糖尿病心肌的进展进行综述，希望为研究糖尿病心肌脂毒性发生发展提供一个新的思路。一、DCM脂毒性与脂滴稳态糖尿病心脏中未被氧化的过剩的脂肪酸主要合成甘油三酯(triacylglycerol,TG)含量相比于非糖尿病多出了1.52.3倍3,不断积累的TG最终由脂滴负责储存。脂滴形成于内质网，是以中性脂质为核心，外围镶嵌磷脂单层和各种蛋白质的一种脂肪储存细胞器，以随时响应

4、细胞能量需求。有研究倾向于认为它们是通过避免产生有毒分子如神经酰胺和活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)来缓冲脂肪酸毒性的成分。最新研究表明，脂滴可以与其他细胞器相互作用，通过发生和降解(脂肪分解或脂肪自噬)以响应各种刺激来调整脂肪酸含量，在动态化调节脂代谢稳态方面发挥着不可替代的作用4。脂滴发生与降解失衡导致脂质中间体增加，包括神经酰胺、二酰甘油(diacylglycerolzDAG)等在内的毒性中间体在心肌细胞中异位沉积，通过损害胰岛素信号级联加剧能量代谢障碍，激活炎症信号通路导致心肌炎症浸润，重塑线粒体结构破坏线粒体动力学导致氧化磷酸化受损，ROS在心脏聚集导致氧

5、化应激，最终诱发心肌细胞死亡，心肌纤维化以及微血管循环障碍等众多的病理性结构功能改变2。脂毒性的多重有害作用也是发生心力衰竭的很大一部分原因。健康心脏中几乎没有脂滴，但在糖尿病患者中观察到心肌细胞内明显增加的脂滴数量导致了心脏脂肪变性，对心肌细胞和收缩功能有害，被认为是心脏功能不断恶化的主要原因5。在糖尿病小鼠心肌细胞中发现通过增加催化脂滴生物发生的DAG酰基转移酶1和2的降解并减弱内质网应激反应，从而减少脂滴形成，能够使心肌收缩能力和心肌肥厚均得到明显改善6。因此，脂毒性的发展不仅是由于糖尿病心肌中游离脂肪酸的存在，而且还与脂滴稳态的改变有关。我们将基于脂滴的脂肪分解与脂肪自噬探讨脂滴如何作

6、用于糖尿病心肌。二、脂滴相关蛋白调节心脏脂肪分解脂滴相关蛋白(lipiddroplets-associatedprotein,LDAP)是位于脂滴表面或存在于细胞质中的多功能蛋白质组，参与脂滴的生长降解、膜转运、蛋白质降解以及信号传导等生理过程，从而对TG的合成与分解予以调控。机体能量和激素水平变化将激活脂解反应，刺激脂肪分解蛋白酶活化从而协调TG水解产能。具体指TG脂肪酶(adiposetriglyceridelipaseATGL)将TG水解为DAG,随后DAG由激活的激素敏感脂肪酶(hormone-sensitivelipase,HSL)水解生成甘油单酯，最终在甘油单酯脂肪酶的作用下完全水

7、解为甘油和游离脂肪酸作为最终产物。ATGL过表达已经被证明足以降低糖尿病诱导的心肌内TG水平，改善脂毒性和心功能不全，而HSL的激活又可以补偿ATGL的缺乏预防脂毒性心肌病的发生7。最近研究发现，心脏中检测到的某些其他LDAP能够与脂肪酶相互作用调节脂肪分解,可能成为干预DCM脂毒性的潜在治疗靶标。1.脂滴包被蛋白(perilipin,Plin)2:Plin是覆盖在脂滴表面最丰富的脂滴结构维持蛋白，通过形成物理屏障保护脂滴免受脂肪酶分解。其中Pi2在大多数非脂肪组织中表达，参与细胞内脂滴的形成，同时对脂滴的稳定和脂质储存起关键调节作用。对于心脏来说，Pin2的过表达将导致脂质积累而诱发心血管疾

8、病。例如Russo等8发现，Plin2水平与接受冠状动脉介入治疗后的心肌梗死患者发生微血管梗阻以及梗死大小独立相关，可能与Pi2上调导致巨噬细胞脂滴负荷增加，促使其转化成泡沫细胞，诱导动脉粥样硬化有关。Sato等9研究显示，过表达Plin2小鼠心脏中严重的脂肪变性将导致明显的心房间电传导减慢，诱发心律失常。Plin2表现出对HSL功能的抑制作用，研究发现，Pin2转基因小鼠心脏中HSL活性在喂养/禁食条件下均显著降低并导致脂滴大量累积，而通过禁食(ATGL增加)或者HSL过表达完全预防了脂肪变性倾向，尽管循环血浆中游离脂肪酸浓度较高，脂滴的积累仍会减少，而Pin2水平几乎不变，也证明能量应激会

9、促使Pin2加强脂肪酶对脂滴的亲和力10。最近通过降低过氧化物酶体增殖物激活受体C(PerOXiSomeproliferator-activatedreceptor,PPARa)特异性下调Plin2减弱了禁食诱导的心脏脂质积累，从而预防了氧化损伤和心脏肥大11,提示Pin2表达降低有利于脂肪分解，从而保护心脏免受脂毒性损害。同时PPARC的下调已经被证明有利于抑制脂肪酸的摄取,因此PPARRPlin2可能是调节心脏脂质摄取、储存与分解失调的有效通路。另有一项报道称Pin2参与了靶向脂滴的溶酶体自噬。在小鼠心脏和分离的原代心肌细胞中,Plin2的缺乏均导致参与自噬的微管相关蛋白1轻链3B(mic

10、rotubule-associatedprotein1Iightchain3B,LC3B)水平下降，脂滴与溶酶体的共定位减少，使TG水平增加，这表明Plin2缺乏减少了对脂质的降解12。因此，缺乏Plin2可能会影响底物的循环可利用性，导致心肌梗死后的心脏中每搏输出量和心输出量降低12,说明在代谢负荷较高的应激心脏中Pin2可能具有保护性。此外，有研究指出,Plin2上调有助于维持2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)胰岛细胞的正常功能和胰岛素分泌13。这些研究说明，Pin2在脂肪分解中似乎具有双面性，可能和参与调节不同的脂解途径有关。2. Plin5:Plin5是

11、心脏组织中研究最充分的脂滴蛋白，在心脏的脂滴表面和线粒体中有高度表达。大量文献已表明心脏Pin5过表达导致了小鼠心肌脂肪变性和心功能不全。首先与Pin5抑制脂肪酶的水解活性并阻止了HSL向脂滴表面的易位有关，其次与Pin5过表达降低了线粒体脂肪酸氧化有关，容易造成心脏毒性脂质蓄积14。因此，敲除Plin5基因后发现糖尿病心脏中的脂滴数量明显减少，此外DAG和神经酰胺的积累减少抑制了对蛋白激酶(proteinkinase,PK)C/烟酰胺腺瞟吟二核甘酸磷酸氧化酶2的激活,从而减轻了ROS的产生保护小鼠免受心脏功能的下降15。相反的研究结果表明，Pin5敲除虽然减少了脂滴的形成，但却激活了PPAR

12、a,增加了心肌细胞线粒体脂肪酸的氧化，促进了线粒体增殖,这导致线粒体ROS产生过多从而加剧了心脏肥大和心力衰竭16o线粒体氧化负荷增加的原因与脂滴和线粒体之间的相互作用有关，Pin5是脂滴-线粒体相关联的桥梁，通过将脂滴释放的脂肪酸直接运送至线粒体氧化，一方面能够防止细胞中高浓度毒性脂肪酸蓄积。基于此，Wu等17利用乙酰胆碱分解沉积的脂滴，并通过激活Plin5加强了脂滴-线粒体关联从而减轻了棕幅酸诱导的心肌细胞线粒体功能障碍，成功抑制心肌细胞凋亡。另一方面,能够降低ROS的产生和氧化应激水平。有研究通过pi5过表达暂时减缓脂滴分解，加强了谷胱甘肽系统和核因子E2相关因子介导的抗氧化防御机制，减

13、少了脂肪酸过度氧化和线粒体裂变，达到防止脂毒性心脏功能障碍的目的18。值得注意的是这些研究还表明，尽管心脏出现了脂肪变性，却维持了正常的心脏功能和能量生产。因此，Pin5可能通过保留线粒体功能发挥心脏保护特性。最新的研究中也发现高脂喂养的糖尿病小鼠中，Pin5缺失或磷酸化导致脂肪酸的过量和ROS的过载以及一氧化氮合成降低，细胞凋亡增加最终加剧了心脏微血管损伤，并加重了舒张功能障碍19。这些研究说明，Plin5的低表达和过表达都可能对心脏造成双重结果，可能与不同的损害因素有关，仍需要进一步验证其在心脏疾病中的具体作用。3. a-0水解酶结构域5(alpha/betahydrolasedomain

14、5,ABHD5):ABHD5是ATGL介导的脂解过程中高度保守的调节因子。心脏中,激活的蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA)刺激Plin5磷酸化从而促进ABHD5的释放，这是后者激活ATGL以及HSL酶活性并促进TG水解的先决条件，否则，Pin5将竞争性结合ABHD5导致脂肪酶活性抑制20。人类ABHD5基因突变被认为与中性脂质贮积病有关，其特征是大量含TG的脂滴在包括心肌的多个组织中异位蓄积。通过肌肉特异性敲除ABHD5基因的研究中表明，小鼠心脏中TG分解代谢缺陷和线粒体脂肪酸氧化受损，最终引起心脏脂肪变性，导致心功能不全和心肌纤维化重塑21。这一结果在Xie等22的研究中得到

15、进一步证实,同时他们的研究还显示，ABHD5的缺乏通过内质网应激介导心功能障碍,内质网应激信号依赖于激活C-Jun氨基末端激酶、C/EBP同源蛋白以及半胱天冬酶-12途径触发糖尿病心肌细胞凋亡，并诱导过度自噬损害线粒体功能，三磷酸腺苗产量降低从而驱动压力过载下的心脏肥大和心力衰竭23。报道称糖尿病小鼠心脏中脂滴合成增加，同时ABHD5表达水平降低导致脂滴降解减少，可能会加剧心肌脂肪变性和氧化应激,从而促进心肌细胞凋亡24。另外，在脂肪分解过程中，ABHD5具有独立于ATGL的功能。JebeSSa等25证明了ABHD5在体内和体外均具有丝氨酸蛋白酶活性，心脏特异性过表达ABHD5通过切割响应PK

16、A信号的表观遗传调节因子-组蛋白脱乙酰酶4(histonedeacetylase4lHDAC4),产生蛋白质水解产物HDAC4的N端多肽(HDAC4-NT),HDAC4-NT反过来抑制肌细胞增强因子2,从而防止了脂质超负荷诱导的心力衰竭。提示ABHD5可能作为治疗心脏脂肪变性的新治疗靶点，且不排除ABHD5还有其他蛋白水解底物协同作用于心脏保护。药理实验通过ABHD5内源性和合成配体直接破坏前者与Plin5的相互作用,在受体依赖性的PKA传导受损前提下,能够独立刺激TG的完全水解。这些研究说明，ABHD5很可能是PKA激活缺陷的糖尿病心脏中调节脂肪分解的核心位点26。4.先天性脂肪营养不良基因2型(Berardinelli-SeipcongenitalIipodystrOPhy2,BSCL2):BSCL2最初被定义为先天性全身脂肪营养不良基