最新：维生素D及其类似物在慢性肾脏病患者中应用的中国实践方案.docx

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1、最新：维生素D及其类似物在慢性肾脏病患者中应用的中国实践方案摘要维生素D及其类似物的不足/缺乏在我国普通人群和慢性肾脏病（CKD）患者中广泛存在，维生素D及其类似物亦广泛应用于CKD患者治疗。尽管多个国内外临床实践指南或专家共识对维生素D及其类似物合理应用做出了规范，但多为针对某一疾病或并发症，缺乏针对CKD患者维生素D及其类似物的整体指导建议。并且，基于循证医学证据的临床实践指南中，对维生素D及其类似物的药理作用阐述不足，对如何依据CKD患者不同病理生理状态合理选择维生素D及其类似物进行个体化治疗的指导不足。因此，本方案针对CKD诊疗实践中的常见问题，系统介绍了维生素D及其类似物的来源、代谢

2、与分类、药理机制、适应范围、临床检测与管理目标、不同病理生理状态下临床用药选择和治疗方案以及不良反应与注意事项。旨在指导临床医生在CKD诊疗过程中，合理应用维生素D及其类似物，提高临床诊疗水平。并且，随着更多国内外相关研究证据的呈现，本方案将在未来重新修订。慢性肾脏病（chronickidneydisease,CKD）的防治是全球性公共卫生问题。2010年我国CKD患病率10.8%,约1.2亿患者1。我国人群中维生素D缺乏症普遍存在,中国营养与健康调查数据显示，维生素D缺乏（25羟维生素D50nmol/L）患病率,儿童青少年男性50.0%,女性56.5%2;60岁以上人群男性34.1%,女性4

3、4.0%3o维生素D不足或缺乏与CKD高发病率相关。大多数CKD患者合并维生素D不足(25羟维生素D75nmol/L),几乎所有的继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)患者存在维生素D不足4。中国南方CKD合并维生素D不足患病率/I2期CKD患者92.3%5,35期CKD患者96.7%6;我国2型糖尿病患者中维生素D不足患病率,男性56.5%,女性76.1%,是糖尿病肾病的独立危险因素7。维生素D及其类似物包括普通维生素D植物源性麦角钙化醺维生素D2)和动物源性胆钙化醇(维生素D3)和活化维生素D25羟维生素D325(OH)D3、1-羟维生素D21-(OH)D2、Ia-羟维生素D31a-(OH)

4、D3、1,25-二羟维生素D31,25(OH)2D3及19-去甲-1,25-二羟维生素D219-nor-1,25(OH)2D2、1,25-二羟22-奥沙维生素D311,25(OH)20XAD3等。维生素D经典的药理作用是作用于骨骼、肠道、肾脏和甲状旁腺等细胞维生素D受体(VDR)z调节钙平衡和骨代谢，并具有协调神经肌肉、调节免疫功能及细胞增殖和分化等多种生物学作用;临床上广泛用于低钙血症、维生素D依赖性佝偻病、骨质疏松、SHPT,以及防治自身免疫病、心血管疾病及肿瘤等慢性疾病，特别在CKD患者应用广泛8,9/0,11,12/3。但维生素D应用不当亦可带来诸多不良反应,包括维生素D中毒、高钙血症

5、及其引起的眩晕、恶心、呕吐、便秘、肌无力、骨痛等，以及全身血管钙化、肾和关节等软组织钙沉积，并可导致血压升高、肾衰竭及小儿生长发育停止。因此，维生素D的合理使用非常重要。本方案针对CKD诊疗实践中常见问题，系统介绍了维生素D及其类似物的来源、代谢与分类、药理机制、适应范围、临床检测与管理目标、临床用药方案及不良反应与注意事项。本方案由国内肾脏病和血液净化领域的专家共同合作完成。专家们借鉴国内外相关指南和文献，并基于个人临床经验和观点，经过反复讨论达成共识。需特别指出的是，在许多方面缺乏确凿证据，特别是国内相关研究还亟待深入的情况下，随着更多国内外相关研究证据的呈现，本方案将在未来重新修订。制定

6、本方案旨在指导临床医生在CKD诊疗过程中，正确认识和合理使用维生素D及其类似物，提高CKD临床诊疗水平。维生素D的来源与代谢 人体内80%90%维生素D来源于自身合成,10%20%来源于食物中的普通维生素Do 普通维生素D经肝脏、肾脏代谢活化成1,25(OH)2D3才具有生物学活性。 125(OH)2D3通过维生素D核受侬nVDR师维生素D膜受侬mVDR)发挥生物学作用。人体内80%90%维生素D来源于皮下组织中7-脱氢胆固醇，经皮肤在阳光紫外线照射合成维生素D3;另外10%20%维生素D来源于食物中的普通维生素D(维生素D2和维生素D3皮肤生成的维生素D3与血浆中维生素D结合蛋白(VDBP)

7、结合转运至肝脏；食物中的维生素D2和维生素D3主要在空肠和回肠吸收，由淋巴系统运送至肝脏。在肝脏25羟化酶作用下，分别生成25(OH)D2和25(OH)D3;通过结合VDBP转运至肾脏，经近曲肾小管上皮细胞线粒体中的1媚化酶和24羟化酶的作用，生成具有活性的1,25(OH)2D和24,25(OH)2D,但1,25(OH)2D的生物活性显著高于24,25(OH)2D。1,25(OH)2D和24z25(OH)2D通过与血液VDBP结合转运至靶器官，与靶器官细胞的VDR结合，调控靶基因转录发挥生物学作用。VDR广泛分布于人体内的肠道上皮细胞、甲状旁腺细胞、肾小管细胞、成骨细胞及中枢神经系统和免疫系统

8、的多种细胞14。VDR是苗体激素受体,属类固醇激素/甲状腺激素受体家族成员,可分为核受体(VDR)和膜受体(mVDR);其中nVDR途径是活性维生素D的主要作用形式。活性维生素D结合并激活nVDR,nVDR与视黄醛X受侬RXR济乡成nVDR-RXR异二聚体，与靶基因启动子序列中的维生素D反应元件区结合，调控信使RNA转录和相应蛋白表达,发挥对应的生理功能15。此外,活性维生素D结合mVDR,启动非基因组机制，通过激活第二信使引起一系列快速生物学效应，由于不依赖基因转录,该作用发生迅速但不持久。1,25(OH)2D3生物活性最强，是25(OH)D3的100200倍。1,25(OH)2D3主要在肝

9、脏代谢，经24位竣基化并氧化后降解，经胆道排出。维生素D及其类似物的分类 普通维生素D包括维生素D2和维生素D3o 活化维生素D主要包括25(OH)D3、Ia-(OH)D2、Ia-(OH)D3、1l25(OH)2D3R19-nor-1z25(OH)2D2x1125(OH)20XAD3等。其中1,25(OH)2D3为非选择性VDR激动剂;19-nor-1,25(OH)2D2和1,25(0H)20XAD3为选择性VDR激动剂。 25(OH)D3、1-(OH)D2、Ia-(OH)D3及1,25(0H)2D3对肠道黏膜细胞和甲状旁腺细胞的VDR亲和力无明显差别；选择性维生素D受体激动剂(VDRA)对甲

10、状旁腺细胞的VDR亲和力强于肠道黏膜细胞，肠道钙转运作用相对较低，高钙血症的发生率低。维生素D及其类似物作为一种类固醇激素，包括普通维生素D和活化维生素D。活性维生素D(骨化三醇及其类似物)又称VDRA,按其对不同器官VDR的亲和力差异，分为选择性和非选择性VDRAo一、普通维生素D包括维生素D2（麦角钙化醇）和维生素D3（胆钙化醇I与维生素D2比，维生素D3组织清除慢，生物利用度高，建议作为首选制剂用于治疗维生素D缺乏16。普通维生素D需要在体内经肝肾代谢形成12XOH）2D才具有生物活性，对肠道黏膜细胞和甲状旁腺细胞的VDR亲和力无明显差别。二、活化维生素D活化维生素D主要包括25（OH）

11、D3（骨化二醇ICe（OH）D2（多西骨化醇X1-（0H）D3（阿法骨化醇11z25（OH）2D3（骨化三醇）及19-nor-1,25（OH）2D2（帕立骨化醇11,25（OH）20XAD3（马沙骨化醇）等。其中骨化二醇无需肝脏代谢活化，但需要肾脏1。羟化酶活化后才具有生物学活性；多西骨化醇和阿法骨化醇无需肾脏代谢活化,但需要肝脏25羟化酶活化后才具有生物学活性；活性维生素D及其类似物，包括骨化三醇、帕立骨化醇和马沙骨化醇等则具有完全生物学活性。骨化二醇、多西骨化醇、阿法骨化醇及非选择性VDRA骨化三醇，对肠道黏膜细胞和甲状旁腺细胞的VDR亲和力无明显差别；帕立骨化醇和马沙骨化醇为选择性VDR

12、A,对甲状旁腺细胞的VDR亲和力强于肠道黏膜细胞，因此肠道钙转运作用相对较低，高钙血症的发生率低。此外，帕立骨化醇还具有上调甲状旁腺上钙敏感受体（CaSR）表达，增强甲状旁腺细胞对钙离子敏感性的作用，抑制甲状旁腺激素分泌作用强于骨化三醇。维生素D的药理作用维生素D具有下列药理作用： 升高血钙和血磷； 调节骨代谢：协同甲状旁腺激素（PTH）,既促进骨生成，亦促进骨分解，引起骨钙动员入血； 抑制甲状旁腺细胞增殖上调甲状旁腺细胞CaSR表达抑制PTH分泌; 增加肌力、平衡力，降低跌倒风险； 增强先天性免疫，减低适应性免疫； 防治心血管疾病、抗肿瘤及肾保护作用等。1 .升高血钙和血磷：维生素D上调肠黏

13、膜细胞运钙蛋白表达，促进肠道钙吸收，并间接促进磷吸收足进肾小管上皮细胞重吸收钙；与甲状旁腺激素PTH协调作用，减少肾小管磷排泄，并促进骨钙动员入血。2 .调节骨代谢：破骨细胞和成骨细胞是骨代谢的基础，正常骨代谢是破骨细胞的酸化效应及蛋白水解酶引起的骨吸收与成骨细胞不断分泌类骨质间的平衡17o维生素D与PTH协调作用对保持骨代谢平衡具有重要作用。在维生素D的辅助下，脉冲方式稳定释放的PTH通过PTH受体激活Wnt信号通路，增加成骨细胞前体稳定性，促进成骨细胞成熟，抑制成骨细胞凋亡，增加成骨细胞的数量和功能；而持续释放高水平的PTH则激活核因子-KB(NF-KB)受体活化素配体(RANKL),促进

14、NF-B转移至细胞核内上调破骨细胞形成基因，促进破骨细胞的生成、分化和成熟18,19；非生理性分泌的PTH造成骨形成与骨吸收的不平衡，引起骨量丢失和骨结构改变20。此外，成骨细胞分泌的细胞因子亦对破骨细胞的分化、成熟和信号传递起重要的调节作用，其中骨保护素是RANKL/RANK信号通路的内源性调节因子，与RANKL结合阻断活化，抑制破骨细胞活性21;胰岛素样生长因子1抑制PTH刺激的破骨细胞形成数量，转化生长因子促进成骨，白细胞介素-6促进骨吸收、抑制骨形成22。3 .抑制PTH分泌：维生素D抑制甲状旁腺细胞增殖,上调甲状旁腺细胞CaSR表达，增强甲状旁腺细胞对钙离子的敏感性，升高血钙水平，抑

15、制PTH分泌。4 .增加肌力、平衡力，降低跌倒风险：维生素D通过骨骼肌和神经细胞的VDR,优化肌细胞形态，使骨骼肌的肌肉纤维面积增大；诱导神经生长因子的合成，增强神经肌肉的协调；具有减少跌倒风险的效果23,24。5 .调节免疫：维生素D增强先天性免疫,减低适应性免疫。诱导单核巨噬细胞对病原微生物及肿瘤细胞产生杀伤作用，抑制单核细胞的黏附活性及其抗原提呈功能，增加成熟中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的功能；抑制B淋巴细胞分化增殖、浆细胞成熟及免疫球蛋白的产生，抑制T淋巴细胞分化及分泌多种细胞因子,抑制辅助性T细胞I(ThI)活化，促进辅助性T细胞2(Th2)分化，影响辅助性T细胞17(Thl7)发育和功

16、能，诱导调节性T细胞产生25。系统回顾和Meta分析显示，血清维生素D正常/高水平以及接受维生素D治疗维持性透析患者，可降低发生复合感染的风险26。6 .防治心血管疾病：维生素D下调肾素表达，影响肾素-血管紧张素-醛同酮系统活性；降低胰岛素抵抗；改善因钙离子依赖的钾通道受损引起的收缩阻力血管对缓激肽舒张作用的低反应性；具有降低收缩压及抗心肌肥大和增生等作用，改善心血管疾病的患病率及病死率27,28,29。来源于我国患者的临床观察性研究结果显示/氐水平血清25(OH)D与高血压和心血管危险因素独立相关30,与老年人心力衰竭发生风险独立相关31,与心力衰竭患者的心脏预后和心血管事件病死率相关32,与缺血性卒中患者24个月内卒