最新：甲氨蝶呤治疗免疫相关性皮肤病专家共识.docx

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1、最新：甲氨蝶岭治疗免疫相关性皮肤病专家共识摘要甲氨蝶岭是治疗免疫相关性皮肤病的常用药物。为规范甲氨蝶畛在免疫相关性皮肤病治疗中的应用，中国医师协会皮肤科医师分会自身免疫病专业委员会以国内外甲氨蝶岭的研究成果为基础，组织国内皮肤病专家共同讨论制定了本共识。主要内容包括甲氨蝶岭的作用机制，在银屑病、结缔组织病、自身免疫性大疱病、血管炎及皮肤T细胞淋巴瘤的治疗应用，不良反应及使用中注意事项，以及甲氨蝶岭在特殊人群的应用。甲氨蝶岭(Methotrexate,MTX)是最早用于临床并取得成功的叶酸拮抗剂，除对白血病和实体肿瘤有很好的疗效外，在皮肤科和风湿科也广泛应用。早在1971年，MTX就被美国食品药

2、品监督管理局(FDA)批准用于治疗银屑病，是银屑病传统系统治疗的首选药物。除此之外，MTX还广泛用于皮肤科很多疾病包括结缔组织病、免疫性疱病及各类血管炎、皮肤T细胞淋巴瘤等的治疗。为规范MTX在免疫相关性皮肤病治疗中的应用,中国医师协会皮肤科医师分会自身免疫病专业委员会以国内外MTX的研究成果为基础，组织国内皮肤病专家共同讨论制定了本共识。需注意的是，目前MTX药品说明书的适应证仅适用于各型白血病、淋巴瘤及其他实体肿瘤，皮肤科疾病仅限于银屑病和蕈样肉芽肿，在其他皮肤疾病的应用均属于超说明书用药。一、作用机制(一)药理作用MTX是一种代谢拮抗剂，MTX进入细胞后,形成多聚谷氨酸化MTX(meth

3、otrexatepolyglutamate,MTX-PGMTX-PG是二氢叶酸还原酶抑制剂，通过抑制二氢叶酸转变成四氢叶酸，使胸腺哪咤核甘酸和瞟吟核昔酸的合成受阻，抑制DNA.RNA及蛋白质的合成,从而抑制细胞增殖及诱导凋亡。MTX-PG还可通过不同的途径抑制胸甘酸合成酶、氨基咪嘤氨甲酰基转移酶等口,抑制炎症细胞的增殖，提高腺甘水平以减少致炎因子如肿瘤坏死因子(TNF-l白细胞介素1、白细胞介素6的产生，达到抗炎作用。近期研究发现，MTX通过诱导T细胞凋亡，抑制淋巴细胞增殖，抑制中性粒细胞趋化、黏附和减少血清免疫球蛋白浓度达到免疫抑制及抗炎等作用。低剂量MTX能够抑制抗原提呈细胞的功能，降低致

4、炎因子的分泌，维持免疫内环境。此外，MTX能够降低基质金属蛋白酶和蛋白水解酶的活性，并能抑制滑膜细胞的增生和致炎因子的产生2。(二)药代动力学1 .吸收：可口服或静脉、肌内及皮下注射，胃肠道吸收迅速，当口服剂量30mgm2时，吸收良好，12h血药浓度达最高峰，肌内注射后达峰时间为0.51h3o与食物同服尤其是奶制品可降低儿童体内生物利用度，成人不受影响。2 .分布：血浆蛋白结合率50%4z药物活性形式是血浆中未结合的游离部分，很少透过血脑屏障，除脑组织外，全身分布良好，并且可分布在体内第三间隙积蓄的体液中，如胸腔液、腹腔液或滑膜液。3 .代谢：部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，部分通过胃肠道细菌

5、代谢。主要经肾(约40%90%)排泄,大多以原形药排出；约10%通过胆汁排泄，少量MTX及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中,可长达数月。4 .特殊情况下的药代动力学：(1)个体差异：MTX的代谢和消除具有显著的个体差异。药物基因组学研究发现，影响叶酸代谢的甲基四氢叶酸还原酶(5,10-methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)和还原叶酸载体的基因多态性与大剂量MTX的药动学、毒性反应和无事件生存率密切相关，MTHFR677TT基因型患者与677CC型相比，MTX半衰期和血药浓度-时间曲线下面积增加，药物清除率下降，毒性反应较高，无事件生存

6、率下降；而还原叶酸载体突变型患者的无事件生存率明显优于野生型患者。(2)白蛋白水平低：当患者白蛋白水平低时，大剂量应用MTX易发生毒性反应，建议给药前常规检测患者白蛋白水平。二、适应证及用法用量(一)银屑病MTX是目前治疗银屑病最重要的传统药物之一对各型银屑病均具有较好的疗效6。用于银屑病的治疗已有将近50年的历史7。针对中重度斑块状银屑病的随机研究发现,MTX治疗斑块状银屑病的银屑病面积和严重程度指数(PASI)缓解75%(PASI75)可达50%60%,约30%出现不同程度的不良反应，常为消化道症状,但也包括肝毒性、骨髓抑制等7,8,9。中重度斑块状银屑病、关节病型、红皮病型、脓疱型银屑病

7、以及严重影响生活质量的轻症银屑病均为MTX的适应证10,MTX对严重的银屑病甲也有一定疗效11,12。1 .点滴状银屑病：以外用药和光疗为主，不主张系统药物治疗。对于顽固难治的病例，可以小剂量MTX联合光疗,一般剂量为7.515mg周。2 .斑块状银屑病：MTX可作为中重度斑块状银屑病的一线治疗,证据等级2.推荐强度B;或病情严重程度未达到中重度标准，但疾病严重影响患者的身心健康，甚至导致焦虑、抑郁状态；斑块状银屑病皮疹受累面积较小，但对外用药治疗反应抵抗；头皮、面部、手、足、皱褶部（反向性银屑病）13、甲等特殊部位受累；剧烈瘙痒、烧灼感等症状严重者，均可系统应用MTX治疗。虽然MTX的临床疗

8、效与剂量相关,但为降低MTX引起急性骨髓抑制的风险,对于稳定期斑块状银屑病，建议起始剂量2.5-7.5mg周，可单次口服或分3次间隔12h口服，每24周增加2.5mg,逐渐增加到1525mg周。病情控制后至少维持治疗12个月再逐渐减量每4周减2.5mg,直至最小维持量。对于需要迅速控制病情的急性期患者，也可在严密监测血常规、肝肾功能的情况下，以1015mg周开始用药。病情复发时可再增加至治疗剂量。对于胃肠道不能耐受或不宜口服者，可皮下注射、肌内注射或静脉注射，注射给药的生物利用度优于口服给药14。3 .关节病型银屑病：对于有明确活动性关节受累尤其是中度重度的关节病型银屑病患者，选择生物制剂治疗

9、的越来越多，但到目前为止，MTX仍可作为关节病型银屑病的一线选择7,证据等级2,推荐强度BoMTX是常用的改善病情的抗风湿药（DMARD）,临床显示对关节病型银屑病治疗有效，特别是对于外周关节炎可与非苗体抗炎药（DSAID）联合使用。也可与柳氮磺胺口比咤或TNF-。精抗剂联合应用。4 .红皮病型银屑病：由于MTX和维A酸类药物起效相对较慢,对于病情比较稳定的红皮病型银屑病可以将MTX作为首选用药15,证据等级2,推荐强度Co对于急性、重症不稳定型红皮病型银屑病，环抱素和英夫利西单抗等生物制剂为一线药物。5 .脓疱型银屑病：泛发性脓疱型银屑病（GPP）包括急性GPPs环状型GPPx发疹型GPP及

10、GPP的局限型；局限，性脓疱型银屑病包括掌跖脓疱病和连续性肢端皮炎。急性GPP通常起病急，病情重，MTX（证据等级2,推荐强度C1X阿维A、环抱素、英夫利西单抗均可作为一线治疗药物16,但单独应用MTX起效较慢，可首选阿维A,也可选用起效更快的英夫利西单抗、环抱素作为初始用药，病情稳定后转换为单独使用MTX或阿维Ao目前也有其他生物制剂用于脓疱型银屑病的治疗。其他类型的GPP可首选MTX治疗。局限性脓疱型银屑病可首选外用药及局部光疗，局部治疗无法控制病情时，也可选用MTX系统治疗，应用剂量为7.515mg周，但对于掌跖脓疱病，不作为一线药物。另外，MTX联合糖皮质激素（以下简称激素维生素D3衍

11、生物等各种外用药可提高疗效。MTX可联合紫外线光疗如PUVAxUVB治疗斑块状银屑病（证据等级2,推荐强度B）,但会增加光毒性风险。MTX与维A酸类药物合用可增加部分疗效，但会增加肝毒性风险，故建议谨慎联合使用，并严密监测肝功能。MTX虽可联合环抱素应用，但会增加免疫抑制的风险，T殳不推荐使用17/8。MTX可与迄今为止大多数生物制剂联合使用，如与依那西普等联合可提高疗效，与英夫利西等联合可减少抗药物抗体（ADA）的产生，但尚缺乏大样本的临床研究证据7/9。（二）结缔组织病1 .皮肤型红斑狼疮（CLE）:主要在常规药物疗效不佳时应用，作为三线药物，证据等级2,推荐强度UMTX推荐顿服，1015

12、mg周20。对于发生炎性关节炎患者，推荐7.5-20mg周。MTX可联合环抱素治疗难治性CLE（证据等级3,推荐强度D）,口服MTX起始量为22.530mg,在215个月内逐渐减量至7.510mg,环泡素起始量为3mgkg-1d-1,1336个月内逐渐减量至停药21。2 .系统性红斑狼疮(SLE):中度SLE患者推荐使用激素联用羟氯瞳治疗，对于治疗反应差或激素减量困难的患者推荐加用MTX等免疫抑制剂，但应避免在妊娠期使用，证据等级2+,推荐强度BoMTX多用于轻中度非肾脏受累的SLE患者，在改善SLE患者皮肤、关节炎症和整体情况方面具有较好的效果22,23。3 .肌炎和皮肌炎(PM/DM):对

13、病情严重或单用激素疗效不佳的PM/DM患者，建议联合使用MTX等免疫抑制剂，联合用药对于改善肌力、降低肌酶水平、加速激素减量均有积极作用24,证据等级2+,推荐强度BoMTX作为激素助减剂，可减少激素的累积剂量，降低激素引起并发症风险，推荐在开始激素治疗时即加用MTX0对于存在激素禁忌证的患者，MTX可作为一线治疗药物。初始剂量通常为1015mg周，顿服,如治疗23个月后患者对较低剂量治疗效果不明显，可以2.5mg周的增量缓慢递增至25mg周，同时补充叶酸5mgdo泼尼松联合MTX或环抱素治疗新发青少年皮肌炎时，MTX用量一般为每周1520mgm2,在用药第6个月及2年时，联合组均比单独应用泼

14、尼松组的临床缓解时间更长，疗效更加显著，泼尼松减量至停药的时间缩短,但不良反应发生率较单用泼尼松组增加，且泼尼松联合环抱素不良反应更显著，但均未出现严重的不良反应25,证据等级1+,推荐强度Ao泼尼松联合MTX治疗DM过程中，当泼尼松减量，在泼尼松10mg/d的情况下病情复发、加重时，应考虑为难治性DM,需要调整治疗方案，如使用静脉注射免疫球蛋白、利妥昔单抗或霉酚酸酯等。4 .系统性硬化症（SSC）:MTX可用于治疗早期弥漫性SSc的皮肤损害26,27,证据等级1+,推荐强度A0推荐MTX用于治疗进展期SSc皮损,口服或肌肉注射1015mg周，疗程1年，可改善SSc相关的皮肤病变进展，但对SS

15、c内脏受累无明确效果。（三）自身免疫性大疱病自1960-1970年代，MTX就开始用于治疗自身免疫性大疱病，但近年制定的国际指南中推荐等级不高，如英国皮肤科学会天疱疮治疗指南中，MTX治疗寻常型天疱疮的推荐强度为D,证据等级为3,MTX在该指南和欧洲天疱疮指南中均被列为三线治疗药物28,29。其原因主要是早期的使用剂量过大（125420mg周），造成了较高的死亡率。这一不良结果导致后期缺乏高水平的随机对照研究以证实该药的有效性和安全性30。MTX服药方便、兼顾经济和相对安全性，成为我国辅助激素治疗的首选免疫抑制剂之一。首选药物是激素，MTX对于辅助控制病情、减少激素累积剂量有明确的作用31,32,国内的推荐等级较高33,但由于缺乏高水平的对照研究，证据等级为3。对中重度患者在给予规范激素治疗的同时口服10mg周，间隔12h分服或顿服，并在1周后根据血象和肝肾功能的状况，酌情加量至15mg周，不宜超过20mg周；体重和病情较轻的，可维持10mg周的剂量，定期监测不良反应34。在单独使用激素的疾病维持阶段，如果病情出现波动，也可使用MTX控制病情35。由于该药起效较慢，通常在23周后才能达到较好的效果。联合使用MTX,激素的减量可适当加快。天疱疮的治疗常需35年，而MTX累积剂量1.5g是肝纤维化的高危因素，故在临床使用中，如病情稳定，可以采用间断服用的办法，如连服8周，