早产低出生体重相关远期慢性肾脏病发病机制研究进展2024.docx

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1、早产/低出生体重相关远期慢性肾脏病发病机制研究进展2024摘要随着新生儿重症监护技术的发展，早产儿尤其是超早产儿出生率及存活率逐渐升高，但是伴随而来的早产儿远期预后问题也逐渐凸显。在肾脏疾病领域现有临床研究数据显示早产/低出生体重J府儿童期和成人期慢性肾脏病发病率显著高于足月儿提示早产/低出生体重是远期慢性肾脏病发生的危险因素,但是目前国内外对早产/低出生体重相关远期慢性肾脏病关注度低，对涉及其中的机制认识不足。现有研究认为肾单位减少学说、足细胞丢失学说是慢性肾脏病的重要机制，但详细分子机制尚不明确。因此本文对早产/低出生体重相关远期慢性肾脏病发病机制的研究进展进行综述。【关键词】肾功能不全，

2、慢性；足细胞；婴儿，早产；婴儿，低出生体重慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)定义为肾脏结构或功能异常超过3个月，即当机体出现蛋白尿等肾损伤标志或肾小球滤过率下降超过3个月时即可诊断为CKD1-2LCKD已经成为全球公共卫生问题，是造成医疗经济负担过重、死亡率高的重大慢性疾病之一，识别CKD危险因素并早期干预能够有效防止疾病发生及进展3-5o现有临床研究数据已证实早产儿或低出生体重儿在儿童期及成人期时CKD发病率显著高于足月儿，提示早产/低出生体重是远期CKD发生及进展的重要危险因素6-10然而，由于新生儿学科发展起步较晚，对于早产/低出生体重相关远期CKD认识及关注

3、度较低，其机制尚未阐述清楚，对这一危险因素的早期干预更是不足。因此，本文对早产/低出生体重相关远期CKD发病机制研究进展进行综述，以期为未来研究提供可能方向。一、早产/低出生体重相关远期CKD研究的历史变迁随着新生儿重症监护技术的发展，早产儿出生率及存活率逐年升高，但是早产儿尤其是超早产儿和超低出生体重儿远期预后问题也逐渐凸显11-14o1999年，Hoy等15报道了人群中低出生体重与远期CKD的关系。该研究对澳大利亚某社区80%以上人群进行蛋白尿筛查，并回顾出生体重记录，结果发现低出生体重人群在成人期蛋白尿筛查阳性率显著高于出生体重正常的人群(OR=2.82,95%CI:1.266.31CK

4、D进展的最终结果为终末期肾脏病(endstagerenaldisease,ESRD2008年Vikse等16报道了低出生体重与ESRD之间的关系，该研究对挪威出生注册登记数据库中1967年至2004年出生的2183317名儿童进行分析，其中526例最终进展至ESRD,通过危险因素相关性分析发现，出生体重小于第10百分位新生儿ESRD患病相对风险为1.7(95%CI:1.42.2),提示低出生体重是远期ESRD的重要危险因素。随后，早产/低出生体重JL与远期CKD相关性的研究报道越来越多，这些研究均是以远期出现蛋白尿、肌肝异常等作为CKD发生的监测指标。2009年Hodgin写17首次从病理学角

5、度提及早产/低出生体重是CKD发生的重要危险因素。该研究对6例平均年龄32岁、经临床和病理学检查提示局灶性节段性肾小球硬化症（focalsegmentalglomerulosclerosis,FSGS）的患者进行了分析，发现这6例患者出邺台龄2230周，出生体重4501420g,肾活检显示FSGS只累及少数肾小球（平均8.8%）,表现为肾门周围硬化（6例患者中5例）和肾小球肿胀肥大（全部6例患者），并伴有轻度足突消失（平均32%）,这些FSGS病理改变是继发于肾单位减少的适应性改变而早产/低出生体重是导致肾单位减少的主要因素。2013年Ikezumi等18从病理学角度证实了早产/低出生体重与远

6、期CKD发生的关系。该研究纳入1995年至2011年确诊的16例FSGS患者其中6例为低出生体重，发生率远远高于日本整体低出生体重人群（9.7%）,后续病理学结果分析发现，低出生体重人群肾小球代偿性增大程度显著高于正常出生体重人群，肾小球硬化程度也显著高于正常出生体重人群，这部分低出生体重儿平均出生胎龄25.8周，证实了早产/低出生体重是远期CKD相关病理学改变的重要危险因素。2019年Crump等9发布了迄今为止样本量最大的相关研究。该研究纳入瑞典出生注册登记数据库中近420万例单胎活产儿，采用Cox回归分析探讨出生胎龄与CKD发生之间的关系。该人群整体CKD发生率为4.95/10万这一发生

7、率在足月儿中为4.47/10万；而早产儿中，CKD发生率达9.24/10万，是足月儿的2倍,在胎龄小于28周的超早产儿中,CKD发生率高达13.3/10万，是足月儿的3倍左右；胎龄越小，CKD发生率越高，证实了早产是远期CKD发生的重要危险因素。二、早产/低出生体重相关远期CKD发生病理机制研究1 .肾单位减少学说：研究已证实早产/低出生体重是远期CKD发生及进展的危险因素,但是早产/低出生体重导致这一疾病发生的机制研究尚处于初级阶段。现有研究认为早产/低出生体重能够使肾脏最终形成的肾单位数量减少。假定肾小球滤过面积是恒定的，肾单位数量较少的个体为了覆盖所有的滤过面积，肾单位尤其是肾小球会出现

8、代偿性增大；增大的肾小球开始时仍能维持正常的滤过率，但是因工作负荷较大，长时间后会因失代偿而出现损伤；损伤逐渐加重则最终导致肾脏疾病的发生10,19-20这一学说被定义为肾单位减少学说，从肾脏发育角度理解，即人类肾脏发育开始于胎龄910周，36周时肾单位形成结束，大部分肾单位形成于孕晚期，即胎龄28周之后，而这一时期恰恰是绝大多数早产儿的出生胎龄，意味着早产儿在其肾脏尚未发育成熟时便已经出生了。肾脏是重要的代谢废物排泄器官，胎儿的肾脏虽然能产生尿液，但是排泄代谢废物的功能主要由母体胎盘完成；早产儿一旦出生，肾脏则在发育尚未成熟时,即开始行使滤过等功能，因此发育和滤过同时进行，势必对早产儿肾脏发

9、育及肾单位形成造成影响，最终可能导致肾单位减少。Stelloh等21通过建立早产小鼠模型,并在生后5周龄时（小鼠肾脏发育在生后4周左右结束）对肾单位进行计数，结果显示，早产小鼠肾单位数量显著少于足月小鼠。在人类相关研究中，RodHgUeZ等22的研究中纳入了56例出生体重小于IoOOg、胎龄24-27周早产儿，肾穿刺病理学分析发现，早产儿肾脏在生后会继续发育，而不会立即停滞；胎龄24-27周超早产儿的肾脏发育一般可以持续到生后40d左右，此后趋于停滞；早产儿肾单位尤其是肾小球结构异常的比例高于足月儿。这一结论在灵长类动物研究中也同样得到证实。Gubhaju等23建立了灵长类早产动物模型,研究结

10、果显示早产动物模型包曼囊扩张、肾小球萎缩等异常肾小球发生率为0.2%18%,提示早产个体肾单位结构异常的比例较足月儿显著升高。上述研究证实了早产导致异常肾单位数量增加，因而正常肾单位数量必然减少。2 .足细胞在早产/低出生体重相关CKD发病机制中的作用：前述研究均集中于肾单位，而具体细胞及分子机制仍未阐述清楚；此外，早产所致肾单位减少是否导致远期CKD发生或者增加疾病发生远期风险尚缺乏数据支持。虽然早产相关CKD的详细机制尚不清楚，但是在肾脏疾病领域，儿童及成人CKD的机制研究比较深入。现有研究提示肾小球疾病仍然是CKD的主要病因，而肾小球滤过屏障是肾脏行使滤过功能的主要结构，该屏障由足细胞、

11、肾小球基底膜、内皮细胞组成，足细胞是肾小球滤过屏障的关键组分，近年研究证实足细胞是肾小球疾病发生及进展的核心因素24-27o足细胞作为肾小球重要组分，是否在早产相关远期CKD的发病机制中起重要作用？文献检索发现目前相关研究仍然较少，在前文所述的早产远期肾脏病理相关研究中,除病理观察外，研究者还对足细胞进行染色并估算足细胞数量，结果显示低出生体重的FSGS患儿较正常体重FSGS患儿足细胞数量约减少33%提示低出生体重儿/早产儿足细胞丢失更显著180另外一项研究通过建立单侧肾切除模型（早产导致肾单位减少，肾切除也可直接导致肾单位减少，该模型模拟早产所致肾单位减少），发现肾单位越少，远期足细胞损伤越

12、严重，足细胞覆盖区域也越小，也提示足细胞减少28o除上述研究外，本团队近期发表的研究较为全面地明确了足细胞丢失在早产相关远期CKD中的作用机制29-300早产大鼠模型的研究显示，早产使分化成熟的足细胞总量减少约18%；在这些早产大鼠的远期随访中，对尿液标本足细胞和肾穿刺标本足细胞计数进行动态监测，观察从生后至12月龄（相当于人中年时期）期间足细胞的变化情况,尿液标本显示足细胞丢失越来越多从生后3周的1.3倍逐渐增加至约24倍；肾穿刺标本足细胞计数结果显示，早产大鼠与足月大鼠相比，其足细胞密度的减少也随时间推移逐渐加剧，从原来减少18%（生后3周）至减少32%左右（生后12个月）30o这一研究结

13、果不仅提示早产能够导致足细胞数量减少，同时也提示足细胞数量的减少进一步驱动了足细胞丢失的加重，最终CKD发生风险显著升高，将足细胞丢失学说引入早产相关远期CKD发病机制。3 .早产/低出生体重相关远期CKD发生的分子机制研究进展：上述研究分别从肾单位减少学说和足细胞丢失学说解释了早产导致远期CKD发生的大体机制，但是详细分子机制研究较少且均集中在肾脏发育早期阶段。例如，Magella等31应关于早期肾脏发育的单细胞测序分子图谱分析中，识别到胶质细胞源性神经营养因子（glialcellline-derivedneurotrophicfactor,GDNF）是肾脏早期发育中输尿管芽正常分支形态发生

14、所必需的生长因子，基于前期生物信息学的分析，研究者将该基因敲除后，肾脏发育停滞，肾单位数量减少。该研究不仅为肾脏早期发育提供了重大突破性的认识，而且为原始祖细胞及干细胞治疗肾脏疾病提供了潜在方向。此外,Jarmas等32研究报道结节性硬化复合物1(tuberoussclerosiscomplex1,TSC1)介导Wm信号通路决定了最终肾单位形成的数量。以上这些研究均集中于肾脏早期发育阶段，而早产对应的是肾脏发育中晚期，早产因素如何作用于发育中晚期的肾脏，如何最终导致发育成熟肾单位减少、足细胞丢失尚不明确。近期，本研究团队通过单细胞测序建立了肾脏发育中晚期分子图谱，这一时期正好对应了早产儿出生胎

15、龄，研究描绘了肾脏发育中晚期至肾脏发育成熟过程中的分子动态变化，结果提示核糖体相关分子在肾脏发育中晚期起着重要作用33,为进一步明确早产所致远期CKD发生风险增加的分子机制提供了潜在研究方向。三、早产/低出生体重相关远期CKD发生的早期危险因素识别及潜在干预方向早产儿生后早期暴露于很多的围产相关因素，这些因素也对肾脏产生了很多不良影响，如产前激素的使用、早产儿生后缺氧窒息、救治过程中抗生素的使用及机械通气等。为了进一步明确围产因素对足细胞丢失的影响，本研究团队纳入106例不同胎龄早产儿和40例足月儿,在早产儿校正胎龄足月时收集尿液并进行足细胞检测，结果显示早产儿足细胞丢失是足月儿的5倍左右，同

16、时对围产相关因素进行分析,其中胎龄小、低出生体重、低APgar评分、感染、早产儿视网膜病及小于胎龄是足细胞丢失的危险因素，但是该研究尚缺乏随访数据，虽然明确了围产因素对足细胞丢失的影响，但未直接明确围产因素对远期CKD发生及进展的影响29o陈海丹等34的研究中纳入了1269例早产儿/低出生体重儿，在生后18个月随访中，39例患儿确诊为CKDz通过对相关危险因素进行评估,结果发现血肌酊、舒张压、尿白蛋白、空腹血糖等指标升高是早产儿/低出生体重儿发生CKD的危险因素。Hingorani等7研究纳入565例出生胎龄小于28周超早产儿,在患儿2岁时对其CKD发生率及相关危险因素进行分析，结果显示，约18%的超早产儿在2岁时发生了CKD,进一步分析提示胎龄、出生体重Z评分、产前激素的使用与CKD发生相关。基于上述研究结果，研究者建议所有超早产儿在2岁时对血肌肝、胱抑素C、尿白蛋白及血压进行筛查，结果有异常者建议在肾脏科