儿童心肌炎病因学及发病机制进展2024.docx

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1、儿童心肌炎病因学及发病机制进展2024摘要儿童心肌炎较为常见，心肌炎是心肌组织呈局部或弥漫性炎症性改变的疾病，以心肌细胞坏死和间质炎性细胞浸润为主要表现。心肌炎的病因包括感染因素及非感染因素。病毒感染已被证明是最常见的感染因素，自身免疫因素和药物因素在非感染因素中占主要地位。心肌炎的发病机制涉及心肌细胞的直接和继发性损害、免疫学发病机制、基因信号通路异常、miRNA、遗传易感性等多方面。近年来，新型冠状病毒大流行以及其疫苗的广泛应用所导致的心肌炎备受关注。文章围绕儿童心肌炎的病因以及发病机制的研究现状和进展进行阐述。心肌炎在临床及病理学上被定义为病变范围主要限于心肌的炎症性疾病,心肌组织呈局部

2、或弥漫性炎症性病变，以心肌细胞坏死和间质炎性细胞浸润为主要表现。新型冠状病毒感染大流行前的统计数据显示，全球范围内心肌炎和心肌病的发病率为(10.2105.6)/10万1-20日本全国临床调查资料显示,儿童心肌炎年发病率分别为(0.260.3)/10万3-40多种病因都可导致心肌炎发生，其发病机制亦涉及多方面。1心肌炎病因心肌炎病因通常包括感染因素和非感染因素。感染因素包括病毒、细菌、真菌等，其中病毒感染已被证明是心肌炎最常见的原因。目前主要的病毒感染已从腺病毒和肠道病毒转变为细小病毒B19和人类疱疹病毒5o非感染因素包括自身免疫、超敏反应、药物和有毒物质等。心肌炎的病因见表1。心肌炎已被证明

3、还可由疫苗接种引起，新型冠状病毒疫苗、流感疫苗、天花疫苗都被报道与心肌炎有关6-7o心肌炎的组织病理学亚型分为淋巴细胞性心肌炎、巨细胞性心肌炎、心脏结节病、嗜酸性粒细胞性心肌炎、中性粒细胞性心肌炎、其他肉芽肿性心肌炎。表1心肌炎的病因感柒闪素病毒R、A痫母:阿萨奇病毒A和B.埃可病存、疗做灰质炎痫律.甲型和乙F流感病棒、呼吸道分胞病母、腮腺炎病催、麻疹胸击.风傕病母,丙型肝炎病毒.新不对状胸毒.量茶热病毒.狂犬病病毒,拉沙热病毒、人类免疫缺陷病毒等DNA病心:腺病毒.细小病蠡Bl9、乙型肝炎病毒JW细胞病器、胞痛病心.EB病。、水用病毒等细菌葡翻球菌、链球菌、肺炎链理菌.肺腴炎球曲.淋球菌、军

4、团IW、沙门曲、白喉棒状杆菌、流感嗜血杆菌,肺炎球菌、赧乱孤菌.结核分枝杆菌、布鲁菌等在苗曲带函的、放线前属,芽解母属、念珠菌减、球他f-iWM、Q球菌属、组细胞浆菌M、毛客属.诺卡阑M.抱丝函收等其他支原体,衣原体螺旋体:竹氏疏螺旋体.内端螺旋体.梅律螺旋体原生动物:枯氏锥虫、弓形虫、溶组织内阿米巴.利什堡原虫.恶性症阴虫.克件兹锥虫（ChaWMaM.）寄生虫和止克次体:旋毛虫.细粒使球爆虫.由吸虫病、猪带爆虫,贝氏柯克斯体.:克次体等非盛染因素自身免过敏因素:破伤风类毒素、援前、IiI清病疫因素自身免疫或免疫炎疲相关疾病：系统性红斑狼疮.大动脉炎.门版WHhu中-Stnl*统令征、川崎病、

5、炎点性肠病,硬皮病.多发性肌炎、敢痛肌无力融岛索依赖型帐尿病.甲状腺炎超敏反应、结节病、系统性硬化症.Ii格纳肉芽肿病、风湿性心脏病（K湿热人类风湿性关。炎、有少年特发性关方炎.ANCA相关血管炎等同种异体抗原:心脏移械排斥反应药物和过域/超收反应：右。物精神病药物:朱二氮串类.何林米林*氮平屏.冰类抗抑体药等质抗生素：疗用素阉节杳霉索.阿奇需索.去胞菌素.环内沙用.异烟IW束寄素.磷酰胺类.四环索类等抗炎药:美沙拉秦，恭修J翻类等其他:阿达木整抗、秋水仙敲.笨妥英等直接毒性作用：抗肿喘药物:鼠环类药物.环磷酰胺.5-氟尿啼甲碘酸伊马普尼,干扰素j细胞介素-2.丝裂毒案C,米托如K同翅酸激防抑

6、制剂等北他:举内胺衍生化合物.梯化合物.抗逆转录病毒药物JL茶的胺.氯昨、KU、多巴胺激动剂.催吐剂、麻黄ZL甲基木噂哮、茶城内髀胺.5瓶色胺衍生化合物（芬氟拉明/芬特明）等药物滥用：乙静.笨内胺及相关化合物（甲川米内胺）.合成代谢类同醉,可K因、阿片类用物等过Irt北他原市金属:桐.铁,铅.珅等IM物理因素:猫射.电击等其他:昆虫或动物加伤,咬伤等2心肌炎发病机制2.1 病毒性心肌炎免疫学发病机制病毒感染可通过对心肌细胞的直接损害以及免疫发病机制导致心肌炎发生。对心肌细胞的直接损害包括通过靶向宿主蛋白翻译机制、多种病毒蛋白酶、细胞信号通路激活及通过其他环节导致心肌细胞凋亡和坏死80病毒感染心

7、肌细胞时，通过病毒特异性受体进入细胞触发宿主抗病毒免疫反应，免疫反应初始激活通过限制病毒传播对宿主有利，然而持续和过度的免疫反应会导致心肌炎的发展9-10o病毒性心肌炎与自身免疫性心肌炎存在共同的免疫致病途径，包括3个不同阶段：致病性自身免疫、心肌炎症发展、可能进展为扩张型心肌病。2.1.1 固有免疫与适应性免疫反应2.1.1.1 固有免疫反应固有免疫反应在病毒感染早期对宿主防御至关重要。它主要通过模式识别受体触发细胞内信号级联反应，进而由促炎细胞因子介导免疫反应从而导致心肌炎症。（1）细胞因子。干扰素-Y（IFN-Y）在心肌炎的发生发展中有保护作用。IFN-Y可通过减少肥大细胞脱颗粒和纤维化

8、，抑制心脏中转化生长因子（TGF）平、白介素（IL）-I脚IL-4等促纤维化细胞因子的产生，从而调节和抑制免疫反应，限制持续的炎症和纤维化。多种细胞因子例如IL-邛、IL-2、IL-6、IL-9、IL-12、IL-17、IL-21、肿瘤坏死因子（TNF）-TGF-B与心肌炎发病相关。IL-17A在心肌炎发展为扩张型心肌病（DCM）中有重要作用口11（2）固有免疫细胞。参与心肌炎的固有免疫细胞中，NK细胞首先浸润心肌，单核细胞是心肌炎期间浸润心脏的主要细胞类型，其余还有中性粒细胞，其可与CD8+T细胞交叉对话维持其T细胞毒性反应。另外嗜酸性粒细胞、巨噬细胞等都浸润心肌细胞并发挥炎症作用。巨噬细胞

9、在心肌炎发生过程中起到至关重要作用。活化的巨噬细胞产生的半乳糖凝集素-3可介导心肌纤维化。促炎分子高迁移率族蛋白1(HMGB1)可增强巨噬细胞对心肌炎的炎症影响。肥大细胞分泌的糜蛋白酶参与了心肌炎的急性炎症和心肌重塑。丙型肝炎病毒(HCV)感染与心肌炎的发生相关,CD68阳性的单核细胞和巨噬细胞是HCV感染的主要靶细胞。2.1.1.2 适应性免疫反应适应性免疫反应的特征是抗原特异性T和B细胞。T细胞在心肌炎发生过程中具有双重作用，其可控制病毒感染，但同时肌球蛋白衍生肽等隐匿性抗原暴露，可产生自身免疫性心脏特异性反应120CD4T细胞是自身免疫性心肌炎的主要参与者,包括Th1、Th2、ThI7亚

10、型,另外CD8+T细胞、Treg细胞亦与心肌炎发生密切相关。Treg和Thl7的功能失调是心肌炎自身免疫反应的关键因素。Treg细胞在心肌炎发生过程中具有保护作用13oTh1细胞介导的心肌炎发生中,IL-12和TNF-C在要发挥促炎作用。Th2细胞可通过促进M2型巨噬细胞促进心脏重塑，导致慢性心肌炎。Th2还与嗜酸性心肌炎发生相关。IL-4和IL-13是经典的Th2促炎性细胞因子,IL-13在心肌炎中有保护作用。Thl7细胞可通过IL-6、TGF-伊口IL-23介导炎症与心肌炎相关J细胞来源的IL-17A和成纤维细胞来源的颗粒细胞-吞噬细胞集落刺激因子在纤维化中发挥积极作用并维持炎症过程。B细

11、胞可产生病毒特异性抗体激活的抗原呈递细胞，可成为免疫治疗的靶点。2.1.2 自身抗体、分子模拟与自身抗原暴露引发自身免疫部分心肌炎病例存在自身免疫性特征，如家族聚集、患者自身免疫性疾病共存、与人类白细胞抗原（HLA）-DR4的弱关联、自身抗体的存在以及HLA-Il和黏附分子的异常表达。有研究发现活动期心肌炎患者中存在抗心肌肌钙蛋白I抗体14,30%40%的心肌炎患者存在器官特异性IgG类抗心肌抗体,提示其存在与心肌炎相关。病毒感染可引发抗肌球蛋白反应和自身免疫性心肌炎。心肌炎产生的肌球蛋白肽自身抗体可通过分子模拟机制与肾上腺素能受体发生交叉反应,导致交感神经介导的心脏损伤以及诱导心肌细胞凋亡1

12、5;另还可与免疫细胞发生交叉反应而触发免疫反应。心肌炎的发生须存在隐匿性自身抗原的暴露，才能产生心脏特异性的持续自身免疫，这是人类心肌炎发展的一个重要特征。心肌肌球蛋白是心肌炎中最重要的自身抗原暴露之一，尤其是OMyHC160例如心脏肌球蛋白可与柯萨奇病毒抗原交叉反应而引起自身免疫反应，导致心肌细胞损伤17o2.1.3 病毒感染导致心肌炎的其他发病机制2.1.3.1 感染内皮细胞细小病毒B19可通过感染心脏内皮细胞的继发效应导致心肌损害和心肌炎，在暴发性心肌炎患者的循环系统内皮细胞中，以及通过心内膜活检发现64%的患者存在细小病毒B19基因组18o细小病毒B19病毒通过激活细胞因子（IL-6和

13、TNF）和诱导细胞凋亡导致血管内皮功能障碍；冠状动脉微循环中淋巴细胞的大量聚集可增加冠状动脉阻力，触发冠状动脉血管痉挛，可引发心肌缺血和收缩功能障碍1902.1.3.2miRNA与病毒性心肌炎目前已发现许多miRNA通过直接作用于病毒基因组、通过调节宿主对病毒感染的免疫反应、影响心肌细胞凋亡而参与心肌炎的发组20这些m很NA包括:miRNA-1、miRNA-21、miRNA-98xmiRNA-126xmiRNA-133、miRNA-155、miRNA-203xmiRNA-212xmiRNA-221xmiRNA-222、miRNA-499xmiRNA-511xmiRNA-1Oa、miRNA-20

14、b、miRNA-146b、miRNA-208b、miRNA-590-5pxmiRNA-223-3p等。2.1.3.3基因与信号通路在心肌炎的发生中，多种参与调控免疫反应和炎症因子生成的基因与信号通路都参与其中。此外Fas/FasL基因诱导的细胞凋亡可导致心肌细胞损伤和死亡，miRNA-98可与Fas/FasL相互作用而调控心肌细胞凋亡21o另JAK-STAT通路与心肌炎发生相关2202.2新型冠状病毒（SARS-CoV-2,简称新冠病毒）相关心肌炎2.2.1新冠病毒与心肌炎2.2.1.1 流行病学美国疾病控制和预防中心（CDC）统计数据显示，感染SARS-CoV-2后,新型冠状病毒肺炎（COV

15、ID-19）患者发生心肌炎的风险为0.146%,而非COVlD-19患者的心肌炎风险为0.009%;相对于女性，COVID-19相关心肌炎在男性中更常见（男性60%70%,女性30%40%）23-240亦有研究提示高达30%的C0VID-19患者存在心肌炎25L若将心肌肌钙蛋白升高超过第99百分位定义为心肌损害,19%28%的COVID-19患者合并心脏损害存在心肌损害的患者预后较差260SARS-CoV-2感染恢复期无心脏症状的患者早期也存在弥漫性心肌损伤27oOmicron毒株相比,Delta毒株更易诱发心肌炎2802.2.1.2 心脏损伤机制在C0VID-19患者心脏活检以及尸检中发现免

16、疫细胞水平增加、巨噬细胞广泛浸润、内皮炎、微血管功能障碍和心肌细胞坏死29-31oSARS-CoV-2导致心肌炎的机制包括病毒直接入侵导致的心肌损伤、过度活跃的免疫反应、过度产生促炎细胞因子、微血栓形成，内皮功能障碍，微血管病变、继发性心肌损害等32-33oSARS-CoV导致重症心肌炎后心源性休克的发生还可能与脓毒症、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、凝血功能障碍引起的冠状动脉血栓形成等有关。(1)直接入侵心肌细胞SARS-CoV-2被跨膜蛋白酶丝氨酸2(TMPRSS2)激活后与血管紧张素转化酶2(ACE2)的受体结合而感染心肌细胞34,ACE2受体可表达于心肌细胞、内皮细胞等处。TLR4受体与SARS-CoV-2刺突蛋白相互作用后，TLR4信号通路被激活，增加了细胞表面ACE2的