BTK抑制剂治疗原发免疫豁免部位大B细胞淋巴瘤的研究进展2024.docx

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1、BTK抑制剂治疗原发免疫豁免部位大B细胞淋巴瘤的研究进展2024摘要原发免疫豁免部位大B细胞淋巴瘤(primaryimmune-privilegedsitelargeB-celllymphomazIP-DLBCLs)是世界卫生组织(WHO)淋巴样肿瘤分类第5版新的类别总称，指一组原发于免疫功能正常患者的免疫屏障之后部位的侵袭性B细胞淋巴瘤，起源于各自的解剖结构(如血脑、血网膜和血睾丸屏障)和各自原发部位的免疫调节系统所形成的免疫庇护所,并具有相同的免疫表型和分子特征，目前包括原发性中枢神经系统大B细胞淋巴瘤(primarycentralnervoussystemlymphoma,PCNSL原发

2、睾丸大B细胞淋巴瘤(primarytesticularlargeB-celllymphoma,PTL)和原发玻璃体视网膜大B细胞淋巴瘤(primaryVitreoretinallargeB-celllymphoma,PVRL该类疾病预后相对较差,目前尚无标准的治疗方案。Toll样受侬TLRX言号(通过MYD88突变前B细胞受侬BCR)信号(通过CD79B突变通路介导的NF-KB激活是三者发病的核心机制。该共同属性为这一类疾病的治疗提供了通用的靶点。BTK(Brutonstyrosinekinase,BTK)是上述信号通路的中心分子。因此，BTK抑制剂可能是这类疾病合理的治疗药物选择。本文将就B

3、TK抑制剂治疗原发免疫豁免部位大B细胞淋巴瘤的作用机制、临床研究、不良反应及耐药问题进行综述。原发免疫豁免部位大B细胞淋巴瘤(primaryimmune-privilegedsitelargeB-celllymphomazIP-DLBCLs)是世界卫生组织(WHO)第5版血液系统肿瘤分类提出的一类高侵袭性B细胞淋巴瘤的总称，目前包括原发性中枢神经系统大B细胞淋巴瘤(primarycentralnervoussystemlymphoma,PCNSL原发睾丸大B细胞淋巴瘤(primarytesticularlargeB-celllymphoma,PTL)和原发玻璃体视网膜大B细胞淋巴瘤(prima

4、ryVitreoretinallargeB-celllymphoma,PVRL),在其他部位(如乳腺和皮肤)发生的淋巴瘤似乎也存在部分相似特征1。PCNSL占原发中枢神经系统肿瘤的4%、结外淋巴瘤的4%6%2,与其他淋巴结外弥漫性大B细胞淋巴瘤相比，预后相对更差。高剂量甲氨蝶岭具有较好的血-脑屏障的通透率，以此为基础的免疫化疗方案是目前PCNSL的一线治疗，但仍有超过50%的患者复发。复发/难治性中枢神经系统淋巴瘤(refractory/relapsedPCNSLzR/RPCNSL)预后极差,目前尚无统一的挽救治疗方案。PTL占非霍奇金淋巴瘤的1%2%和睾丸肿瘤的1%7%3,对于怀疑PTL的患

5、者,首选手术治疗。PVRL发生于眼内腔室或视网膜的淋巴瘤，60%90%的PVRL最终累及中枢神经系统。01、IP-DLBCLS具有相同的表型和分子特征目前，纳入IP-DLBCLs这一概念的上述3种淋巴瘤类型均原发于血脑、血视网膜或血睾丸屏障及这些部位特殊的免疫调节所形成的免疫豁免部位，并且具有相同的表型和分子特征口。IP-DLBCLs的病理生理过程中涉及多种不同的基因突变，其中最重要的是CD79B和MYD88的功能突变。在正常B细胞中Joll样受体(ToiI-Iikereceptor,TLR)信号通路与B细胞受体(B-cellreceptor,BCR)信号通路协同激活NF-Bo突变的MYD88

6、和CD79B激活NF-B信号通路，进而促进B细胞的生存和增殖5。多项研究发现,PVRL玻璃体液中MYD88突变频率高达69%87%,在房水中高达75%,在68%82%的PTL患者中可观察到MYD88突变6;超过90%的PCNSL三都存在导致NF-KB信号通路激活的突变。以上表明，NF-KB信号通路的激活是该类疾病发生的关键驱动机制。另外，IP-DLBCLS具有相同的免疫逃逸机制，即MHCI类和II类以及2-微球蛋白的基因失活及其合成蛋白表达缺失7。因此,3种原发于免疫豁免部位的LBCL具有相同的表型和分子特征，可能从相同的免疫和(或)靶向治疗中获益。02、BTK抑制剂及作用机制布鲁顿酪氨酸激酶

7、(Brutonstyrosinekinase,BTK)是位于BCR下游信号转导通路中的关键信号分子,根据IP-DLBCLs的发病机制，BCR信号通路发挥重要作用,BTK抑制剂具有较高的血脑屏障透过率，可与BTK永久结合，从而抑制BCR信号传导，降低NF-KB信号通路的活性,在B细胞恶性肿瘤中发挥抗肿瘤作用8。此外硼替佐米、来那度胺、IAP抑制剂等也可通过靶向NF-KB信号通路抑制肿瘤细胞增殖本文着重介绍BTK抑制剂。目前，全球共有6种BTK抑制剂获批上市，分别为第一代的伊布替尼，第二代的阿卡替尼、泽布替尼、替拉替尼、奥布替尼，以及第三代的BTK抑制剂,包括新上市的PirtObrUtinib和尚

8、未上市的nemtabrutinibsfenebrutinib。第T弋和第二代BTK抑制剂主要通过与BTK上的Cys-481位点共价结合,从而不可逆地抑制BTK的活性。而第三代为非共价抑制剂，不依赖于与Cys-481的结合,对该位点突变的BTK仍具有较好的抑制作用，具有更好的疗效和安全性。03、BTK抑制剂治疗IP-DLBCLs的临床应用伊布替尼为第一代BTK抑制剂。GrommeS等9进行的一项I期临床试验,应用伊布替尼单药治疗20例R/RPCNSL患者，客观缓解率(objectiveresponserateQRR为77%其中5例完全缓解(completeresponse,CR),无进展生存期(

9、progression-freesurvivalzPFS)达4.6个月，中位总生存期(medianoverallsurvivalzmOS)为15个月。进一步单药伊布替尼治疗R/RPCNSL和SCNSL的II期临床试验中，0RR为81%,中位无进展生存期(medianprogression-freesurvivalzmPFS)为4个月，mOS为19.5个月10。一项11期临床试验口1对R/RPCNSL或PVSL的患者进行伊布替尼单药治疗,ORR为52%,mPFS和mOS分别为4.8个月和19.2个月。上述3项研究均证明了伊布替尼单药治疗PCNSL临床反应较好。伊布替尼单药疗效通常是短暂的或不完全

10、的，因此探索伊布替尼联合其他化疗药物治疗的疗效是具有意义的。Grommes等9开展了3项临床试验，第一项试验将伊布替尼、高剂量甲氨蝶岭(HD-MTX)联合利妥昔单抗治疗PCNSL和SCNSL三,ORR为89%12;第二项试验使用伊布替尼联合Copanlisib治疗R/RPCNSL患者，ORR为67%13;第三项试验使用伊布替尼560840mg联合利妥昔单抗和来那度胺治疗R/RPCNSL和SCNSL,mPFS为3.03个月14。2017年，Lionakis等15对R/RPCNSL患者使用伊布替尼联合利妥昔单抗、脂质体阿霉素、替莫嘤胺、依托泊昔、地塞米松(DA-TEDDi-R)方案进行治疗，86%

11、达到CR,总体有效率94%,PFS为15.3个月。2020年，Mark等16开展了一项类似的试验,使用伊布替尼联合替莫嗖胺、依托泊苜、脂质体阿霉素、地塞米松、利妥昔单抗(TEDDI-R)治疗R/RPCNSL患者，1年PFS和OS率分别为60.0%和100%。同年,另一项研究回顾性分析了接受伊布替尼联合替莫嗖胺治疗的22例R/RPCNSL三,ORR为55%zPFS11.7个月17。一项使用单药伊布替尼治疗R/RPCNSL和PVRL的II期临床试验，总缓解率为56%18.总之，伊布替尼单药或联合化疗对于IP-DLBCLs具有明确的疗效,联合化疗比单药疗效更好，但也增加了不良反应产生的风险，最佳的联

12、合方式，仍然值得进一步探索。阿卡替尼、泽布替尼、替拉替尼、奥布替尼为第二代BTK抑制剂，均为共价抑制剂。泽布替尼靶点选择性更强且脱靶效应较伊布替尼减低。Zhang等19对4例新诊断的PCNSL患者和4例R/RPCNSL患者给予含泽布替尼的方案治疗，所有初治PCNSL患者均达CRz75%RRPCNSL患者达CRoSong等20将泽布替尼、来那度胺、利妥昔单抗、替莫嗖胺联合/不联合甲氨蝶吟(RLZTiMTX)治疗PCNSL,ORR为79.2%,该方案对不可耐受大剂量放疗的老年患者有很好的前景。另一项前瞻性研究将泽布替尼联合大剂量阿糖胞甘治疗R/RPCNSL患者，ORR为75%,中位随访时间12个月

13、，PFS为5.6个月，mOS未达到21。该4项研究都使用了泽布替尼联合其他药物的方案，临床反应良好，但泽布替尼单药疗效结果尚未明确，一项正在进行的试验(NCT05117814)旨在评估泽布替尼单药治疗R/RPCNSL和R/RSCNSL的有效性和安全性。关于阿卡替尼治疗PCNSL的疗效,现有4项正在进行的研究,一项(NCT04688151)是阿卡替尼联合durvalumab治疗R/RPCNSL或SCNSL的剂量递增试验，第二项是阿卡替尼联合利妥昔单抗和durvalumab治疗R/RPCNSL的试验，其余2项研究正在进行的研究(NCT04906902xNCT04548648)旨在评估阿卡替尼单药治

14、疗R/RPCNSL的安全性和疗效。替拉替尼是全球第一个被批准用于治疗R/RPCNSL的BTK抑制剂。有研究报道了1例老年PCNSL患者在无法继续接受HD-MTX治疗后改用替拉替尼维持治疗2个月后肿瘤几乎消失,患者的认知功能也有所改善22。一项I/U期临床试验使用单药替拉替尼治疗R/RPCNSL三,ORR为64%,mPFS为2.9个月，mOS未达到23。Kawasaki等24进行了一项前瞻性研究，评估替拉替尼治疗R/RPCNSL的ORR为63.0%o上述研究表明，替拉替尼单药治疗R/RPCNSL临床反应良好，但联合其他化疗药物的疗效尚不清楚，目前正在进行的一项试验（NCT04947319）,将替

15、拉替尼联合两种不同的HD-MTX方案（甲氨蝶岭、替莫嘤胺、利妥昔单抗或利妥昔单抗、甲氨蝶岭、丙卡巴脱、长春新碱）治疗PCNSLz以评估替拉替尼联合其他化疗药物的安全性和疗效。奥布替尼比伊布替尼具有更高的脑脊液浓度。一项回顾性研究评估了奥布替尼单药治疗PCNSL的疗效，6个月的OS率为100%2506个月PFS率和OS率分别为67.7%和70.0%o2022年有5项关于奥布替尼联合其他化疗药物治疗PCNSL的临床研究,第一项是Yang等26对15例R/RPCNSL给予奥布替尼联合利妥昔单抗、HD-MTXx替莫嗖胺和来那度胺治疗，ORR为86.7%,CR为73.3%;第二项是奥布替尼联合HD-MT

16、X和利妥昔单抗治疗在新诊断的PCNSLll期临床试验中ORR为100%27;第三项是Zeng等28的一项回顾性研究，评估了睡替派、奥布替尼和甲氨蝶吟联合或不联合利妥昔单抗（ToMR）方案治疗PCNSL患者的有效性和安全性,所有患者的ORR、CR和6个月PFS率分别为92.3%、53.9%和63.6%笫四项是Zhao等29对34例新诊断的PCNSL给予奥布替尼、利妥昔单抗和HD-MTX治疗，ORR为94.4%,CR率为88.9%;第五项是Zhang等30进行的一项I/口期临床试验评估了奥布替尼、抗PD-1抗体和福莫司汀联合治疗新诊断PCNSL患者的安全性和有效性，1期研究结果ORR为88.9%,II期研究还在进行中。目前，上市的5种BTK抑制剂均为共价抑制剂，易产生耐药突变并且由脱靶效应引起的不良反应。伊布替尼最常报道的不良反应包括腹泻、出血