2023高迁移率族蛋白B1在创伤性脑损伤诱发的肺损伤中促炎作用的研究进展.docx
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1、2023高迁移率族蛋白B1在创伤性脑损伤诱发的肺损伤中促炎作用的研究进展创伤性脑损伤(traumaticbraininjury,TBI)是引起人类残疾和死亡的主要原因之一。临床上常用格拉斯哥昏迷量表将TBI分为轻度、中度、重度。TBI的病理生理反应复杂,包括正常细胞功能受损、炎症反应、氧化应激和线粒体功能障碍。急性肺损伤(acutelunginjury,ALI)是TBI患者最常见的严重并发症之一,发病率达5%30%,是亟待解决的社会公共卫生难题之一。虽然原发性机械损伤无法避免,但继发性损伤的预防是TBI研究的重点。BBB注:HMCBl :高迁移率族蛋白B1;RACE:晚期糖基化终末产物受 体;
2、EV:细胞外囊泡;A?aR:腺背受体;mGluR5:促代谢型谷氨酸受体5; BDM P:脑源性微粒;TBI :创伤性脑损伤;A U :急性肺损伤;BBB :血脑屏障图1 TBl诱发ALl的作用机制在TBl患者中,脑和肺之间的病理生理机制有着复杂的关联(图1)。TBl患者围手术期发生ALI后其肺部改变主要包括:中性粒细胞向肺泡和间质间隙浸润,肺泡间隔增厚,以及肺泡水肿和出血。临床脑损伤患者通过炎症小体、谷氨酸毒性作用、中性粒细胞胞外诱捕(neutrophilextracellulartrapzNET)、凝血酶等诱发ALI,研究发现高迁移率族蛋白B1(high-mobilitygroupbox1,
3、HMGB1)在TBl诱发的ALl中发挥重要作用,但其机制仍需进一步探讨。因此,本文阐述HMGB1在TBI诱发ALI的调控机制及研究进展为TBI诱发的ALI防治及机制研究提供思路。1HMGB1的结构、分泌及释放1.1 HMGBl的结构HMGB1是一种相对分子质量为30103DNA结合蛋白广泛分布于肺、脑、肾、肝及其他多种器官中。215个氨基酸残基组成人类HMGB1分子,形成带正电荷的DNA结合域N端和带负电荷的酸性尾巴186215aa)(图2)。HMGB1主要位于细胞核中,核输入蛋白-Cd与核定位序列(nuclearlocalizationsequence,NLS)作用,介导其入核。NLS包含N
4、LS1(28-44aa)和NLS2(179-185aa)0BboX酸性尾巴28-44 aaNLSiI79185 aaNLS2注:NLS:核定位序列;HMGBl :高迁移率族蛋白Bl图2人类HMCBl结构图1.2 HMGBI的分泌与释放HMGB1通常位于细胞核内,参与核小体的形成和基因转录的调节。细胞外HMGB1分子来源于先天免疫细胞的主动分泌和死亡或应激细胞的被动释放。由于缺乏通过经典分泌途径转运所需的前导信号序列,HMGB1的主动分泌受N端赖氨酸残基乙酰化和分泌性溶酶体调控,而HMGB1从死亡或应激细胞的被动释放,与核小体降解、核膜稳定性破坏以及细胞膜通透性的变化有关。HMGB1易位、分泌和
5、释放能诱发炎症反应。1.3 TBI后HMGB1的分布变化TBl后,HMGB1在体内分布出现异常。FaraCo等发现,体外培养皮质神经元和星形胶质细胞,分别采用化学缺血(脱氧葡萄糖和叠氮化钠)、氧化应激(过氧化氢)和兴奋性毒性(谷氨酸)对细胞进行处理后发现,HMGB1在胞质表达上调,并呈时间依赖性。Polito等证实,TBI后,患者外周血液中HMGB1水平升高,并且与创伤严重程度评分表呈正相关。研究人员对比因爆炸造成TBI的患者与健康志愿者发现,TBI患者血浆HMGB1水平在入院后的前8h内显著升高,并且与全身炎症反应、损伤严重程度有关。TBl后,由于HMGB1在核外,如胞质、外周血液中含量上调
6、,我们推测该分子可能与疾病的发生、发展有密切联系。2 HMGBl-B免期糖基化终末产物受体(advancedglycationendproductreceptor,RAGE)轴对TBI诱发ALI的调控作用HMGB1-RAGE轴是引起TBI后肺功能障碍的重要机制。Weber等使用电磁冲击器对C57BL/6小鼠进行TBI造模后发现,脑皮质细胞受到伤害性刺激,导致核小体降解及胞膜稳定性破坏,进而将胞核HMGB1被动释放至外周血中,Westernblot实验证实RAGE有组织特异性,在肺组织中高表达TBl造模前使用HMGB1中和抗体和对照抗体分别处理小鼠,颅脑撞击后,实验组小鼠肺功能测定指标明显优于对
7、照抗体组,确定HMGB1是发挥作用的主要配体。为了确定HMGB1与肺组织RAGE结合激活的下游信号通路,研究人员分别用0、5、10、15g/L的HMGB1刺激大鼠肺泡11型上皮细胞,收集胞核和胞质蛋白质裂解液,并通过Westernblot分析发现NF-Bp50和p65从细胞质到细胞核的易位。TBl后,HMGB1的核浆转移,部分与其N端赖氨酸残基乙酰化介导的主动分泌和血脑屏障(bloodbrainbarrier,BBB)的破坏有关。Toll样受体4(Toll-Iikereceptor4lTLR4)是I型跨膜蛋白,在脑内主要分布于脑室周围血管丛、小胶质细胞和星形胶质细胞表面。TBl后,HMGB1与
8、TLR4结合,介导脑组织细胞凋亡及炎症反应,使Claudin-5蛋白和紧密连接蛋白1含量降低,破坏了BBB,可能促进HMGB1释放到外周血中。NF-KB是基因转录调节蛋白,静息时与抑制蛋白I-B结合成无活性的形式。因此,TBI后,受损脑组织主动分泌或被动释放HMGB1,该分子穿越受损的BBB,作用于RAGE受体,使NF-B的抑制蛋白发生磷酸化并迅速降解,暴露NF-KB的核定位片段,NF-KB发生核易位,与靶基因结合,能调控促炎细胞因子和细胞焦亡相关蛋白表达。Xu等的研究也证明了HMGB1RAGENF-B信号通路在TBI后被激活,细胞外调节蛋白激酶1/2磷酸化水平升高,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的磷
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