2024无创液体组织活检技术在结直肠癌筛查中的研究进展.docx
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1、2024无创液体组织活检技术在结直肠癌筛查中的研究进展摘要结直肠癌(colorectalcancer,CRC)是最常见的消化道恶性中瘤,早期筛查与干预是降低其发病率和死亡率的有效措施。无创液体组织活检技术与传统的结肠镜检查相比,具有操作简便、成本低、并发症少、依从性高的优点,能带来更好的社会效益,是目前CRC筛查技术的研究热点与突破点。近年来,随着多组学研究技术的发展,粪便及外周血基因组、蛋白质组、微生物组检测等均被证实了在肠癌筛查中的应用潜力,许多可用于肠癌早筛的生物标志物被发现,进而涌现出大量的CRC无创性筛查的新方法。本文结合国内外文献报道,综合现有的CRC无创性早期诊断的技术,探讨其应
2、用价值,以期为进一步的肠癌早筛研究提供理论依据。、,.刖音结直肠癌(colorectalcancer,CRC)是最常见的消化道恶性中瘤,根据2020年全球统计数据,CRC的发病率和死亡率分别为10.0%和9.4%,位居所有恶,的中瘤中的第3位和第2位1随着经济的快速发展以及生活方式和饮食习惯的西方化近年来中国的CRC发病率呈快速增长的趋势,中国癌症中心最新公布数据显示,2016年中国CRC新发病例和死亡病例分别位居所有恶性肿瘤的第2位和第4位,并呈现年轻化趋势2。早期发现和干预作为肿瘤的二级预防策略是降低死亡率的最重要措施之一。大多数CRC是由良性病变发展而来的,遵循正常上皮-腺瘤-腺癌的发展
3、顺序,从瘤变进展到恶性肿瘤常需要510年不等的时间,这为CRC的早诊早治提供了重要筛查时间窗3。目前,CRC的筛查金标准为结肠镜检查与病理活检,能有效发现并诊断CRCo然而,由于肠镜检查的有创性以及检查过程给患者带来的不适感和心理恐惧,使其并不被大部分人群所接受。且肠镜检查的有效性对操作者有较高的技术要求,检查费用较高,因而推广受到极大限制。近年来,新的无创CRC筛查技术受到极大关注。01粪便隐血试验粪便隐血试验(fecaloccultbloodtest,FOBT)是目前临床推广应用最为广泛的CRC筛查方法,具有无创、成本低廉、操作方法简便、可及性高的优点。FOBT主要包括化学法(guaiac
4、fecal-occultbloodtest,gFOBT)和免疫法(immunochemicalfecaloccultbloodtests/fecalimmunochemicaltest,iFOBT/FIT随着技术的进步,近年来gFOBT产品检出CRC的性能越来越高,灵敏度50%75%,特异度96%98%4o与gFOBT相比,FIT干扰因素较少,特异性更高,检出CRC的灵敏度达到71%91%,特异度达到90%95%,而检出进展期腺瘤的灵敏度和特异度也分别达到25%40%和90%95%5o同时,已有多项在大规模人群中实施的随机对照研究报道,在人群中推行Fe)BT可以使CRC患者死亡率显著下降6。F
5、IT已经被多项指南推荐作为CRC筛查程序中的重要组成部分7。然而,FIT容易被其他消化道出血相关疾病干扰,影响其对CRC的诊断。02基因组检测技术2.1 粪便DNA检测结直肠肿瘤恶变最突出的特征就是癌基因与抑癌基因的突变和异常甲基化修饰,随着肠道黏膜表面细胞不断地脱落进入肠腔,其中带有异常遗传学和表观遗传学改变的肿瘤细胞也会一并脱落与粪便混杂。粪便基因检测通过检测粪便中DNA(stoolDNAtest,sDNA)异常信息,进而在早期甚至是癌前病变阶段识别出结直肠肿瘤。针对SDNA的研究有很多,早期研究多检测单个基因的突变或甲基化,BMP3、NDRG4sSPG20、SFRP2等基因的甲基化在诊断
6、CRC上均显示出良好的准确性,对进展期腺瘤也有一定的诊断价值8,其中,中山大学附属第六医院牵头研发的SDC2基因甲基化检测试剂盒已经在中国被批准用于CRC检测。由于结直肠肿瘤具有遗传异质性,目前尚未发现有在所有CRC中共同发生的基因改变。因而,多靶点粪便DNA试验(multi-targetstoolDNAtest,MT-sDNA)是目前sDNA检测的发展趋势。2000年有报道提出了多靶点粪便DNA检测技术,使用PCR的方法检测粪便中KRAS、APC和P53的突变、微卫星不稳定性标志物Bat-26突变以及长DNA,对CRC和直径1cm的腺瘤的灵敏度分别达到91%和82%,特异度达到93%,但该研
7、究的样本量较小9。随后,该研究进一步在多中心、更大的样本量中检测了粪便中的4个甲基化基因、KRAS突变、-肌动蛋白基因和血红蛋白在CRC和直径1cm的腺瘤的检出上分别取得了85%和54%的灵敏度以及90%的特异度,使得MT-SDNA技术得到了更大的关注10,基于上述筛查技术的Cologuard试剂盒在2014年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于CRC的筛查,并被多项指南推荐7。有研究运用上述试剂盒开展了大型多中心的临床试验,结果与FIT对比,发现MT-SDNA检测CRC和高级别癌前病变的灵敏度分别达到92.3%和42.4%,高于FIT的73.8%和23.8%,而特异度为89.8%,略低
8、于FIT11z这项研究为MT-SDNA在将来取代FIT成为肠癌筛查首选技术的可能性提供了重要的证据。目前,MT-SDNA的应用价值已经得到了广泛的认可,但仍然缺少高级别的循证医学证据证明其可以降低肠癌的发病率和死亡率,且对癌前病变的检出率仍不理想。2.2 循环肿瘤DNA检测血浆中可检测到许多从细胞释放入血的游离DNA片段(cellfreeDNA,cfDNA),其中循环肿瘤DNA片段(circulatingtumorDNA,CtDNA)是由肿瘤组织或循环肿瘤细胞通过坏死、凋亡和主动释放等途径脱落入血的,由于其携带原发和(或)转移性M瘤的基因组和表观基因组变化,近年来受到了越来越多的关注,血浆Ct
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