2024肝细胞癌伴微血管侵犯诊断和治疗中国专家共识要点.docx

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1、2024肝细胞癌伴微血管侵犯诊断和治疗中国专家共识要点摘要肝细胞癌（以下简称肝癌）是我国常见的恶性肿瘤之一，手术切除是首选的治疗方法，但术后复发转移率高。目前证据表明微血管侵犯（MVl）是导致肝癌复发转移的独立危险因素，但是目前国际上对于MVI的诊断、分型、预测和治疗仍存在较多争议。为更好地指导肝癌伴MVI的诊断和治疗，中国医师协会肝癌专业委员会组织国内相关领域专家，经过多次讨论和修改，形成肝细胞癌伴微血管侵犯诊断和治疗中国专家共识（2024版），以供国内同行参考。关键词肝细胞癌；微血管侵犯；诊断；治疗；共识肝细胞癌（以下简称肝癌）是我国第5种最常见的恶性肿瘤，每年新发病例约为40万例,死亡率

2、仅次于肺癌,居全部恶性肿瘤死亡原因的第2位。手术切除仍是我国肝癌的首选治疗方法,但术后5年总体复发率高达70%;肝移植术后5年复发率为4.3%57.8%o肝癌极易侵犯血管造成血行转移，可能是造成肝癌复发转移的主要原因。微血管侵犯（microvascularinvasion,MVI）主要指仅能在显微镜下观察到、在覆衬有内皮细胞的微小血管腔内存在的癌细胞巢团，多见于肿瘤包膜内和癌旁肝组织内的门静脉微小分支。MVI是导致肝癌复发转移的独立危险因素，其生物学特性和预后作用日益受到重视，但目前国际上对于MVl的诊断、分型、预测和治疗仍存在较多争议。为此，中国医师协会肝癌专业委员会基于现有的循证医学证据，

3、尤其是我国学者在肝癌伴MVI领域取得的研究成果，组织共识委员会的多学科专家进行多次讨论，形成肝细胞癌伴微血管侵犯诊断和治疗中国专家共识(2024版)(以下简称共识)。随着新的循证医学证据不断出现，本共识将随之进行更新和完善。本共识中循证医学证据等级评估参照证据评价与推荐意见分级、制定和评价(gradingofrecommendations,assessment,developmentandevaluation,GRADE),见表1。证据评价分级的指导原则法(http：/www.gradeworkinggroup.org/)和牛津循证医学中心2011版。专家推荐的强度参照GRADE对推荐意见分级

4、的指导原则。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台(http：/www.guidelines-一、MVl的诊断和分型(一)发生率、病理诊断和分型已有研究结果显示：肝癌MVl的发生率为17.0%93.4%MVl发生率与肿瘤长径呈正相关，长径3cm的肝癌MVI发生率为17.0%40.6%;长径为35cm的肝癌为31.0%42.5%;长径5cm的肝癌为46.2%93.4%;多发性肝癌为9.9%81.3%;符合米兰标准的肝癌为9.9%54.0%o已有研究结果显示：MVl的部分病理特征，例如侵犯微血管的数量、分布情况、巢团内癌细胞计数、侵袭性分型和侵犯具有肌层的微血管等，均显著影响肝癌预后。Roayai

5、e等将MVI定义为显微镜下微血管可见肿瘤细胞，并依据侵犯的微血管是否存在肌层，以及距肿瘤ICm2个危险因素将MVl分为Bl型：存在MVI但无其他危险因素；B2型：MVI合并1个危险因素；B3型：MVI合并2个危险因素。也有学者将MVI定义为镜下发现肝癌侵犯门静脉、肝静脉、微动脉及淋巴管中的一个或多个。Iguchi等依据巢团内癌细胞计数及MVI数量将MVI分为低危型：存在MVI但无其他危险因素；高危型：MVl数量个或巢团内癌细胞计数50个。Feng等将MVI区分为非侵袭性（游离型和粘连型）和侵袭性（侵袭型和突破型）,并结合MVI数量将MVl分为：I型，非侵袭性MVI且数量5个；11型，侵袭性MV

6、I或数量5个；In型：侵袭性MVI且数量5个。但是，目前MVI分型均基于非客观指标，尚需要多中心大样本研究加以验证。本共识推荐使用原发性肝癌病理诊断指南的MVl病理分级标准：MO级：未发现MVI;Ml级：5个MVI,且发生于近癌旁肝组织区域(lcm);M2级：5个MVI,或MVl发生于远癌旁肝组织区域(lcm)o已有研究结果显示：按照该标准区分MVI可以更准确地评估早期肝癌患者的预后，MO级、Ml级、M2级患者肝切除术后的中位总生存时间(overallsurvival,OS)分别为61.1、52.7、27.4个月(PVO.001),中位无瘤生存时间(disease-freesurvival,D

7、FS)分别为43.029.1、13.1个月(P5个MVI,或MVl发生于远癌旁肝组织区域(lcm)(证据等级：B;推荐级别：强推荐)。(二)标本取材法目前肝癌切除标本的常用取材方法有3点法、7点法、13点法和肝癌影像-数字化大体病理(imagematchingdigitalmacro-slide,IDS)等(图1)。海军军医大学第三附属医院团队的研究结果显示：“7点法”对于MVl的诊断率与“13点”相当(47.1%比5L3%,P=0.517),均显著优于“3点法”的34.5%(P=0.048),但u7点法”较“13点法”更为简便和实用。已有研究结果显示：为了提高MVI的检出率，癌旁组织取材点的

8、个数不应固定不变，应与肿瘤长径和数目呈正相关，长径为l3cm、35cm、5cm和多发肿瘤的癌旁组织内，取材数应至少达到4个、6个、8个和8个，但该建议仍需更多研究予以验证。IDS是指对整个肝癌切除标本进行切片固定，再进一步借助全切片扫描（wholeslideimaging,WSI）技术获得优质的可视化数字图像，最后根据扫描仪相匹配的软件对图像进行分析和诊断，包括MVI在内的肝癌病理学特征。IDS相较于传统的“7点法”可以显著提高MVl的检出率。但是IDS对于设备要求高且读片工作量大，在目前人工智能诊断尚不成熟的情况下，其大范围应用受到限制。推荐意见2:推荐使用u7点法”对肝癌标本进行取材（证据

9、等级：B;推荐级别：强推荐），有条件的医学中心可使用IDS（证据等级：C;推荐级别：强推荐）。（三）临床分型结合病理分型和临床特征的临床分型不仅能更准确地预测肝癌伴MVI的预后，也可以细化肝癌伴MVI的临床治疗。Zhang等将AFP、肿瘤包膜、肿瘤长径、HBeAg乙型病毒性肝炎（以下简称乙肝）病毒脱氧核糖核酸（hepatitisBvirusdeoxyribonucleicacid,HBV-DNA）肿瘤个数和食管/胃底静脉曲张等变量构建为列线图，可将肝癌伴MVI患者进行临床预后分型。海军军医大学第三附属医院团队的研究结果显示：肝癌患者的预后与AFP.是否存在肝硬化、肿瘤个数、肿瘤长径、MVl个数

10、及分布显著相关，用这些因素建立的列线图通过计算得分可将患者分为3型，此临床分型可以准确预测预后，且仅有C型患者能从术后辅助性TACE治疗中获益。但上述临床分型的可推广性尚需进一步验证。二、MVl预测MVl是目前可指导肝癌复发防治的最重要的病理学特征。MVl诊断依赖于对术后切除标本的组织病理学检查，而非对术前穿刺活组织病理学检查。但术后病理学检查的结果具有滞后性，不利于将MVI信息用于指导术前和术中治疗决策，由此，凸显术前预测MVI的必要性和重要性。目前可用于预测MVI的因素包括临床特征、影像学特征、影像组、蛋白组和基因组等各种组学研究提供的MVI相关特征。将影像组学特征应用于MVI预测的报道较

11、多，但此类研究均存在样本量较小、缺乏外部验证、纳入患者的标准不统一等问题Q总体而言，目前利用单一因素预测MVI的准确性均不理想，尤其是特异性较差。此外，报道的结果仍需多中心大样本资料加以验证。多因素联合较单一因素可提高MVl预测的准确性。Lei等提出了MVI预测模型-EHBH列线图法，该研究纳入1004例早期肝癌患者，列线图模型包括肿瘤长径、肿瘤个数、肿瘤包膜、AFP水平、PLT计数、HBV-DNA水平和影像学典型增强特征等7个因素，在最佳临界值为200时受试者工作特征曲线下面积(areaunderthereceiveroperatingcharacteristiccurve,AUC)灵敏度和

12、特异度分别为081,73.5%和76.6%o1.ee等报道用AFP水平、异常凝血酶原(des-gamma-carboxyprothrombin,DCP)水平、瘤周强化和瘤周低密度等4个因素联合预测90%的肿瘤切除标本中，MVI的检出率低于术前未行TACE的对照组（8.1%比34.2%,P0.05）,坏死面积60%TACE组的检出率显著高于对照组（88.0%比48.0%,P0.05）;总体而言，肝切除术前新辅助TACE不能降低MVI总体发生率及改善预后。Kim等对符合米兰标准的肝移植患者给予新辅助TACE,结果显示：该治疗不能降低MVI的发生率及改善远期生存。目前尚缺乏新辅助TACE对术前预测MVI高危患者的疗效报道。海军军医大学第三附属医院团队的1项随机对照研究结果显示：术前放疗不能降低MVI高危者肝切除术后复发率和延长总体生存时间，但该研究样本量较小，其结果仍需大样本前瞻性研究验证。推荐意见5:暂不建议对MVI预测高危肝癌患者单独使用TACE或放疗作为新辅助治疗（证据等级