2024盐酸米托蒽醌脂质体注射液治疗外周T细胞淋巴瘤中国专家共识.docx

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1、2024盐酸米托葱醍脂质体注射液治疗外周T细胞淋巴瘤中国专家共识外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组起源于胸腺后成熟T细胞的异质性疾病。根据2022年世界卫生组织（WHO）淋巴组织肿瘤分型标准，PTCL包含多种病理亚型，我国最常见的是结外NK/T细胞淋巴瘤（NKTCLX外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-NOS）、淋巴结滤泡辅助性T细胞淋巴瘤-血管免疫母细胞型（nTFHL-AII间变性淋巴瘤激酶阳性间变大细胞淋巴瘤（ALK+ALCL1间变性淋巴瘤激酶阴性间变大细胞淋巴瘤（ALK-ALCLX流行病学资料显示，2022年我国非霍奇金淋巴瘤（NHL）新发病例约9.3万,其中PTCL占21.4%,远高

2、于西方国家的10%-15%o目前PTCL（结外NKTCL除外）初始治疗仍以CHOP类方案为主，治疗完全缓解（CR）率为50%70%,5年总生存（OS）率为20%35%.对于复发难治患者，2023年美国国立综合癌症网络（NCCN）T细胞淋巴瘤诊疗指南和2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南均首选推荐参加临床试验。此外，指南推荐单药方案包括西达本胺、维布妥昔单抗（适用于CD30PTCL克嘤替尼（适用于ALK+ALCL普拉曲沙、苯达莫司汀、吉西他滨、盐酸米托葱醍脂质体等；联合化疗方案包括DHAP、ESHAP、GDP、Gemox、ICE等。对于初治或复发难治结夕卜NKTCL,指南主要推荐

3、含左旋门冬酰胺酶/门冬酰胺酶的联合化疗方案具有较好的临床疗效。另外，放疗也是结外NKTCL治疗的重要组成部分。由于该病异质性强、预后差，复发或难治患者的最佳治疗方案和策略仍在探索中。米托意醍是一种葱醍类抗肿瘤药物，可用于治疗恶性淋巴瘤、乳腺癌、急性白血病和其他恶性中瘤。由于骨髓抑制和心脏不良反应，其临床使用受到限制。盐酸米托慈晶脂质体注射液是一种改良型新药,在治疗复发难治PTCL的关键11期研究中显示出一定的疗效客观缓解率（ORR）41.7%,CR率23.1%和安全性，于2022年1月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适用于既往至少经过一线标准治疗的复发或难治PTCL成年患者，并

4、被纳入2023版CSCO淋巴瘤诊疗指南复发难治PTCL治疗的11级用药推荐。盐酸米托葱醍脂质体注射液的获批为复发难治PTCL患者带来了新的治疗选择。为进一步规范临床医生对盐酸米托葱醍脂质体注射液的临床应用及不良反应管理,专家组成员结合盐酸米托慈醍脂质体注射液药物特征、相关临床研究数据及临床使用经验，制定本共识。1米托慈醍脂质体简介1.1 化学结构和作用机制盐酸米托慈醍化学名称为1,4-二羟基-5,8-双2-（2-羟乙基）氨基乙基氨基-9,Io-意酶二盐酸盐,分子式为C22H28N4O62HCIz相对分子质量为517.41。盐酸米托葱醍的主要作用机制为通过氢键结合插入DNA,引起DNA结构的交联

5、和断裂；能够干扰RNA,同时其也是具有解旋和修复受损DNA作用的拓扑异构酶11的有效抑制剂，对体外培养的增殖性和非增殖性人类细胞均有杀伤作用，为细胞周期非特异性药物。盐酸米托葱酶脂质体注射液是普通米托慈醍注射液剂型的改良和升级，其活性成分为米托惠酶,并未改变米托意醍固有的作用机制。经脂质体包裹后，米托慈醍在体内的药代动力学特征和组织分布发生改变。60nm粒径使其不易透过正常血管间隙，能够被动靶向至肿瘤部位；表面经甲氧基聚乙二醇修饰，使其免受网状内皮系统识别，血液循环时间延长；其在血液中包封稳定，游离药物占总药量比例恒定在1%左右，使药物在到达肿瘤组织前保持脂质体完整性，不产生药理、毒理活性。较

6、小的尺寸及较长的血液循环时间保证米托慈醍脂质体给药后能够有效地在肿瘤组织中聚集，在肿瘤微环境和DNA快速扩增下触发药物释放，进而发挥抗肿瘤作用。1.2 药代动力学盐酸米托慈酉昆脂质体注射液在复发难治淋巴瘤患者中单次给药后的药代动力学研究结果显示，在1220mgm2剂量范围内，血浆总米托慈醍的消除半衰期(t12)均值范围为67.6984.00h此外，在12、16、20mgm2剂量下,游离米托慈醍与总米托葱醍的0时至无限时间点的血药浓度曲线下面积(AUCO8)比值为0.01左右。给药后0672h,游离米托慈醍与总米托葱醍浓度比值为0.0050-0.020Oo目前尚鲜见评估盐酸米托葱醍脂质体注射液在

7、人体内的代谢和排泄情况。非脂质体剂型盐酸米托意醍注射液研究数据显示，米托意醍以原形或无活性代谢产物的形式经尿液和粪便排泄,在给药后5d内，在尿液和粪便中分别有11%和25%的剂量被回收。在尿液回收的物质中，65%为原形药物，其余35%包括单竣酸和二竣酸衍生物及其葡萄糖醛酸结合物。盐酸米托葱醍脂质体注射液联合培门冬酶治疗初治或复发难治结外NKTCL的药代动力学研究结果显示,其药代动力学特征相比单药没有改变。在1224mgm2剂量下,游离米托慈醍与总米托葱醍浓度的比值固定在0.020.04。总米托慈醍的平均t12为70100h,多剂量给药后未出现药物累积峰浓度蓄积指数(Rac_Cmax)AUC:0

8、.981.25。由此可见，盐酸米托葱醍脂质体注射液具有良好的药代动力学特征，且与培门冬酶联用后药代动力学特征不受影响。2米托慈醍脂质体治疗淋巴瘤主要临床研究2.1 I期临床研究Ia期临床研究评估了米托慈醍脂质体在晚期肿瘤患者体内的耐受性、安全性和初步疗效。研究共纳入20例晚期肿瘤患者(11例实体瘤，9例淋巴瘤)，分为6、10、12、14、16、18mgm2剂量组，每28d为1个周期，共治疗3个周期。在10mgm2剂量水平设置米托意醍对照。研究未观察到剂量限制性毒性（DLT）,未达到最大耐受剂量（MTDX与同一剂量水平米托葱醍相比，米托葱醍脂质体的安全性更高。在初步疗效观察中，经过3个周期米托慈

9、酶脂质体单药治疗，14、16mgm2剂量组各有1例达到CRz分别为PTCL和皮肤B细胞淋巴瘤。为进一步探索米托慈醍脂质体的耐受性、安全性及初步疗效，开展了一项Ib期临床试验。研究共纳入17例晚期淋巴瘤患者，分为18、20、22、24mgm2剂量组，每28d为1个周期，最多治疗4个周期。结果显示，各剂量组均未达到MTDzORR为35.3%（617）02.2 II期临床研究探索性11期研究共纳入既往使用过意环类药物治疗的50例NHL患者,其中弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）34例（68%）,PTCL12（24%）,其他类型4例（8%1给药剂量为16、20mgm2,每28d为1个周期,最多治疗6个周

10、期。结果显示，ORR为34%（17/50在关键性11期注册临床试验中，108例复发或难治PTCL患者入组，给药剂量为20mgm2每28d为1个周期,最多治疗6个周期,51例56.7%）患者接受了6个周期给药,平均用药4.1个周期,平均累积用药量为129.47mg;主要疗效指标为ORRo截至2020年11月19日，对纳入的108例患者进行疗效评价，经独立审核委员会（IRC）进行疗效评估，确认的CR率为23.1%(25/108),ORR为41.7%(45/108),中位无进展生存(PFS)时间为8.5个月(0.03-25.92个月),中位缓解持续时间(DoR)未达到(1.0519.45个月截至20

11、22年8月10日，中位OS时间为23.3个月，最长OS时间为41.6个月。2.3 联合方案的探索性研究CMOP(米托慈醍脂质体联合环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)方案治疗初治PTCL的Ib期研究结果显示,米托意醍脂质体4个剂量水平(12.15.18、21mgm2,每28d为1个周期，共6个周期)均未发生DLT,11期临床试验推荐剂量(RP2D)为18mgm2o所有26例患者均发生治疗相关不良事件(TRAE),中位随访10.8个月时，25例患者疗效可评估。整个队列的CR率和ORR分别为52.0%和84.0%研究证实CMOP方案的安全性可控，在初治PTCL中显示出有效的抗肿瘤活性。米托慈醍脂质体联合培

12、门冬酶治疗初治或复发难治结外NKTCL的1口期研究显示，I期剂量递增试验为“3+3”设计，纳入12例初治及9例复发难治结外NKTCL患者。米托葱醍脂质体(4个剂量组给药剂量分别为12、16、20、24mgm2)和培门冬酶(2OOOIUm2)第1天给药，每21d为1个周期，持续46个周期。结果显示，工期试验中出现的DLT分别为4级中性粒细胞减少(20mgm2组也3级腹痼24mgm2组米托慈醍脂质体RP2D为24mgm2,培门冬酶RP2D为2OOOIm2oI期试验确定RP2D后，在初治结外NKTCL患者中行剂量扩增试验，主要终点为安全性和药代动力学。截至2022年2月15日共纳入31例患者（工期2

13、1例，II期10例），疗效评估结果显示,整体人群CR率为61.3%,ORR为87.1%,其中初治患者的CR率为68.2%,ORR为90.9%o研究证实米托慈酶脂质体联合培门冬酶的治疗方案在结外NKTCL患者中表现出显著的疗效和可控的安全性。P-GEMD（米托慈醍脂质体联合培门冬酶、吉西他滨、依托泊苜和地塞米松）方案治疗新诊断的早期非上呼吸消化道或晚期结外ENKTL的11期研究初步结果显示，5例患者中4例经PET-CT评估达到CRoCHI-GVM（米托意醍脂质体联合西达本胺、吉西他滨和长春瑞滨）方案治疗复发难治PTCL的II期研究初步结果显示，在可评估的4例患者中，2例达到CRo此外,CMOEP

14、（环磷酰胺+长春新碱+米托慈醍脂质体+依托泊昔+泼尼松）方案治疗初治PTCL的临床研究正在开展（表1%在复发难治PTCL领域，多项临床研究亦正在开展，治疗方案包括米托意醍脂质体联合替雷利珠单抗、GVM（米托慈醍脂质体+吉西他滨+长春瑞滨）方案、米托慈醍脂质体对比西达本胺、米托慈醍脂质体联合西达本胺、米托葱醍脂质体联合程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂和阿扎胞甘、米托慈醍脂质体联合GDP（吉西他滨+顺粕+地塞米松）方案等（表2%对于淋巴瘤移植预处理，也正在进行安全有效的米托慈醍脂质体联合方案探索。2.4 真实世界研究米托葱醍脂质体治疗PTCL的真实世界研究（MOMENT,ChiCTR220006

15、2067）中期分析结果表明，2022年1月至2023年1月共纳入198例PTCL患者，其中初治10例，复发难治188例。整体人群中位年龄为56岁，其中28例（14.1%）接受单药治疗,170例（85.9%）联合其他药物治疗。疗效分析结果显示，初治患者CR率为40.0%,ORR为90.0%;复发难治患者CR率为23.9%,ORR为67.6%;各常见病理亚型ORR分别为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）66.7%、NKTCL66.7%、PTCL-NOS67.3%、ALK-ALCL75.0%、ALK+ALCL75.0%o发生率5%的3级血液学不良反应有白细胞计数降低（66.7%X中性粒细胞计数

16、降低（58.6%）、淋巴细胞计数降低（49.0%）、贫血（18.2%血小板计数降低:14.1%）发生率5%的非血液学不良反应多为12级。3米托葱醍脂质体治疗PTCL的建议3.1 单药治疗采用米托慈醍脂质体单药标准用药方法：剂量为20mgm2,每28d为1个周期，持续治疗6个周期。3.2 联合治疗3.2.1 PTCL（NKTCL除外）初治PTCUNKTCL除外睬用CMOP方案即米托意醍脂质体18mgm2,第1天；环磷酰胺750mgr2,第1天；长春新碱1.4mgm2（最大剂量2mg）,第1天；泼尼松100mg,第1天至第5天。每28d为1个周期，共6个周期。复发难治PTCL采用GVM方案、MC（米托慈醍脂质体联合西达本胺）方案PD-1抑制剂/阿扎胞苗/依托泊苜/苯达莫司汀/激素、CMOP依托泊首方案、米托意醍脂质体联合阿扎胞