2024抗肌萎缩蛋白病中国诊断指南要点.docx

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1、2024抗肌萎缩蛋白病中国诊断指南要点摘要抗肌萎缩蛋白病是由编码抗肌萎缩蛋白的DMD基因致病性变异所导致的一组主要累及骨骼肌和（或）心肌的X-连锁隐性遗传性肌病，包括Duchenne型肌营养不良、Becker型肌营养不良以及X-连锁扩张型心肌病。DMD基因致病性变异广泛而复杂，导致部分患者的诊断和临床分型复杂而困难。精准的分子遗传学诊断对于抗肌萎缩蛋白病的临床诊治、多学科管理、遗传咨询、产前诊断和基因治疗的选择具有重要意义。本指南基于抗肌萎缩病的研究进展，借鉴国内外抗肌萎缩蛋白病的指南共识，在抗肌萎缩蛋白病的临床表现、遗传学基础、诊断及临床分型、遗传学诊断流程以及临床遗传咨询方面达成共识，提出

2、18条推荐意见。本指南旨在规范和优化抗肌萎缩蛋白病的诊断，为临床医师和政府管理人员的工作提供参考，共同降低抗肌萎缩蛋白病患者的诊断难度。抗肌萎缩蛋白病（dystrophinopathy）是由位于Xp2L2的抗肌萎缩蛋白基因（dystrophin,DMD）致病性变异所导致的一组主要累及骨骼肌和（或）心肌的X-连锁隐性遗传性肌病1,2,以男性患者为主，少数女性DMD基因致病性变异携带者也可出现不同程度的骨骼肌和（或）心肌受累。DMD基因的完全或部分失功能变异引起多种抗肌萎缩蛋白同源异构体出现质和（或）量的异常，其中Dp427m异构体的缺陷导致患者出现骨骼肌和(或)心肌的受累，形成抗肌萎缩蛋白病的典

3、型表型谱系2,包括Duchenne型肌营养不良(DUChennemusculardystrophy,DMD)、Becker型肌营养不良(Beckermusculardystrophy,BMD)、X-连锁扩张型心肌病(X-Iinkeddilatedcardiomyopathy,XLDCM)o作为最常见的遗传性肌病，DMD和BMD的发病率在存活男婴中分别约为19.8/1000003和5.4/1000004,DMD和BMD的人群患病率分别约为4.8/100000和1.6/1000005,XLDCM和女性抗肌萎缩蛋白病的流行病学情况尚不明确。中国抗肌萎缩蛋白病患者的就医困难主要包括诊断分型困难以及相关

4、医疗费用的报销困难。因DMD基因结构的高度复杂性，其致病性变异广泛而复杂导致抗肌萎缩蛋白病的遗传学诊断在部分患者中相对复杂而困难。精准的分子遗传学诊断对于抗肌萎缩蛋白病的临床诊治、多学科管理、遗传咨询、产前诊断和基因治疗的选择具有重要意义。本指南旨在规范和优化抗肌萎缩蛋白病的诊断，为临床医师和政府管理人员的工作提供参考，共同降低抗肌萎缩蛋白病患者的诊断难度。一、指南制订方法本指南借鉴国内外近年抗肌萎缩蛋白病的指南共识13-16,同时对国内外文献进行综合分析，以抗肌萎缩蛋白病专家讨论会的方式完成。本指南主要由具有医学遗传学和临床实践经验的多学科专家研究制订，多学科专家小组包括两个小组，分三个阶段

5、对指南内容进行了撰写和修改，采取专家讨论会的方法进行讨论和验证。第一阶段，委托神经内科专家起草指南的初稿，神经内科专家通过北京大学医学图书馆网站对电子数据库NCBlPUbMed、中国知网、万方数据库的文献进行检索，检索时间为1970年1月至2023年11月。采用布尔逻辑检索技术，检索表达式为“AandBw,其中A的主要检索词包括dystrophin、DMD、dystrophinopathies、Duchennemusculardystrophy、Beckermusculardystrophy、X-Iinkeddilatedcardiomyopathy抗肌萎缩蛋白病、假肥大型肌营养不良，B的主要

6、检索词包括diagnosisgeneticdiagnosismoleculardiagnosisguideline、诊断、遗传学诊断、指南。第二阶段，成立指南核心工作小组，由来自神经病学、儿科学和医学遗传学领域的专家组成，核心工作小组成员对指南初稿进行讨论、修改和确认,满足基层医师的工作需要以及医保政策的需要。第三阶段，建立指南完善小组，专家组成员来自神经内科、儿科、生殖医学、卫生经济学领域以及基因检测实验室人员，对核心工作小组确认的指南进行评议、修改和确认，满足分级诊疗的需要，使相关检查符合国家医保的要求。本指南由不同领域的26位专家对每一条推荐意见进行投票，对有争议的推荐意见进行多次讨论后

7、确定最终的推荐意见。核心工作小组在中华医学会罕见病分会和北京医学会罕见病分会的领导下确认并发布该指南。所有参与的专家组成员声明无利益冲突，也无利益相关企业的参与。本指南的制订由中央高水平医院临床研究专项和国家自然科学基金联合资助。二、临床表现（一）男性患者1.DMD：根据DMD患者肢体无力的表现以及伴随的其他器官系统损害,病情进展可分为5个阶段，分别是症状前期、早期独走期、晚期独走期、早期不能独走期以及晚期不能独走期13,15o症状前期主要表现为运动发育迟缓，可伴有不同程度的静止性认知障碍患者通常在5岁前起病，多数在24岁便开始出现肢体无力的表现，随后进入早期独走期，表现为跑、跳功能明显差于同

8、龄儿、上楼费力、蹲起费力、Gowers征阳性，可出现“鸭步”、腰椎前凸以及踮脚尖走路20o大部分患者的病情通常在7岁后开始加速进展21,进入晚期独走期，表现为不能完成GOWerS征、不能跑、不能独立上楼梯、跟腱挛缩明显加重22。患者通常在13岁前丧失独立行走能力23,进入早期不能独走期，此阶段患者还可短距离辅助行走、独坐或辅助站立，部分患者开始出现肘关节的挛缩以及脊柱侧弯24,消化功能开始下降。当患者进入晚期不能独走期后，双上肢功能受限逐渐加重，开始出现心脏受损的表现和呼吸功能障碍，14岁之后约1/3患者会出现心肌病变，18岁之后几乎所有患者会出现心肌病变25-27,进行性的呼吸肌无力最终可导

9、致患者出现呼吸衰竭，多数患者因心力衰竭或呼吸衰竭而在30岁以前死亡（中位数为19岁左右）28o及时诊断、适度的糖皮质激素治疗以及其他器官系统损害的早期发现和治疗均可以延缓疾病发展13o2. BMD:BMD患者的临床表现具有高度异质性，包括经典的肢带型肌营养不良、股四头肌肌病、孤立性痉挛疼痛综合征、运动诱发的肌红蛋白尿以及无症状高肌酸激酶血症，病情进展相对缓慢，病程长短不一，可达数十年之久2936。患者可于550岁之间出现骨骼肌和（或）心肌受累的症状，在16岁后仍可独立行走，少数患者的独立行走能力可以持续到50-70岁12,29-36oBMD易出现扩张型心肌病并且是导致患者死亡的最常见原因,60

10、%70%的BMD患者存在不同程度的心脏受累25,36,37o当BMD患者骨骼肌受累不严重而出现严重的心肌病时，表型上与XLDCM存在一定的重叠，此类患者的骨骼肌受累较经典的XLDCM为重，患者可以出现轻度的肢体无力和萎缩，可于2050岁之间出现扩张型心肌病36,38,39o3. XLDCM:典型的XLDCM患者通常在1020岁之间起病，很快出现扩张型心肌病相关的充血性心力衰竭，常在诊断后的数年内因心力衰竭而死亡25,40,41。患者无骨骼肌受累的临床表现或骨骼肌受累很轻，多表现为高肌酸激酶血症、运动诱发的肌痛或肌痉挛以及腓肠肌肥大41,42o（二）女性患者大部分女性DMD基因致病性变异携带者无

11、临床表现，2.5%25.7%的女性DMD基因致病性变异携带者可出现不同程度的骨骼肌和（或）心肌受累，被称为女性抗肌萎缩蛋白病或症状性女性DMD基因致病性变异携带者43-47o女性抗肌萎缩蛋白病患者亦可表现为DMDBMD或XLDCM的表型，但以BMD的表型最为常见43,47,其中XLDCM的起病多隐匿，常持续进展，最终可因失代偿性心力衰竭而死亡48o推荐意见1：儿童早期（5岁前）出现四肢近端无力、腓肠肌肥大和肌酸激醮显著升高，为DMD的红旗征。推荐意见2:儿童期（5岁后）出现四肢近端无力、股四头肌严重无力、腓肠肌肥大和肌酸激酶显著升高，为BMD的红旗征。推荐意见3:青少年后出现进行性发展的扩张型

12、心肌病，没有明显的肢体无力，肌酸激酶不同程度地升高，需考虑XLDCM的可能。推荐意见4：不建议将BMD再分为经典的肢带型肌营养不良、股四头肌肌病和无症状高肌酸激酶血症o推荐意见5:不建议将中间型抗肌萎缩蛋白病列为一个单独的临床亚型。三、遗传学基础（一）DMD基因及抗肌萎缩蛋白DMD基因是位于Xp21.2的蛋白编码基因（NCBlRefSeqGeneNG_012232.1）,其全长超过了2.2Mb,约占人类基因组全长的0.1%或X染色体的L5%2,49oDMD基因全长的99%序列为内含子序列，86个外显子序列（包括7个与不同启动子相匹配的1号外显子）仅占1%左右2o超长的序列长度和多个外显子结构使

13、得DMD基因发生突变的概率远超过了其他单基因病的致病基因49o在DMD基因的内含子序列中存在着丰富的散在重复元件和脆性位点50-53,使得DMD基因易于出现外显子缺失/重复变异以及结构变异49,54,55oDMD基因的全长转录本约为14kb,通过可变剪接形成不同长度的转录本，翻译的抗肌萎缩蛋白同源异构体包括3种全长异构体和4种截短异构体。本指南仅介绍由DMD基因全长转录本（NCBlRefSeqtranscriptNM_004006.2）编码的抗肌萎缩蛋白全长异构体Dp427m（NCBIRefSeqproteinNP_003997.1）,该异构体的异常形成抗肌萎缩蛋白病的典型表型谱系。Dp427

14、m由四个主要的功能结构域组成，分别是氨基端（N端）的肌动蛋白结合区1、中央杆状区（R端）的24个血影蛋白样重复结构、半胱氨酸富集区以及竣基端（C端）结构域2o中央杆状区的24个血影蛋白样重复结构占据了抗肌萎缩蛋白全长异构体的大部分区域，中央杆状区的两端及内部被4个钱链结构所连接，第1117个血影蛋白样重复结构组成了抗肌萎缩蛋白的第2个肌动蛋白结合区56o半胱氨酸富集区和C-端结构域还包含一些重要的亚单位结构域，分别是2个EFhand结构域、ZZ结构域以及LeU七肽重复区。（二）DMD基因致病性变异DMD基因的致病性变异可分为经典变异和非经典变异两大类，经典变异主要是涉及外显子区域和经典剪接位点

15、的变异，非经典变异主要包括非经典剪接区域和深在内含子区域中的变异以及复杂结构变异等6-12,14,57-59o经典变异占DMD基因致病性变异的98.9%99.7%,非经典变异占Ll%2.6%10,12,14o依据变异涉及的DNA长度与形式，分为单核甘酸变异、微小插入/缺失变异、外显子缺失/重复变异以及结构变异。单核甘酸变异为单个核昔酸的改变。微小插入/缺失变异通常20bp,包括微小插入变异、微小缺失变异以及微小缺失插入变异,微小重复变异是微小插入变异的一种特殊类型。结构变异包括大范围的插入、缺失、缺失插入、倒位、易位等。外显子缺失/重复变异是DMD基因致病性变异中最常见的变异类型，约占80%,

16、其中缺失变异约占70%,重复变异约占10%6,60-63o微小致病性变异约占DMD基因致病性变异的20%6,60,61oDMD基因外显子缺失/重复变异的分布并不是随机的，主要集中在DMD基因的两个热点区域，分别是45-55号外显子区域和2-20号外显子区域6,60-64o四、诊断及临床分型流程（一）疑诊及初步筛查当患者出现下列表现，应怀疑抗肌萎缩蛋白病的可能13,15（图1）,包括（1）运动发育迟缓；（2）对称性肢体无力（近端远端）、腓肠肌肥大；（3）运动诱发的肌痉挛和（或）肌痛；（4）胸闷、气短、双下肢水肿伴或不伴心慌；（5）孤立性肌红蛋白尿；（6）肌病家族史；（7）无法用其他原因解释的血清肌酸激醐或转氨酶升高。对于疑诊的患者，根据病情需要，选择性进行肌电图、肌肉磁