2024《脓毒症相关急性肾损伤》解读.docx

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1、2024脓毒症相关急性肾损伤解读摘要脓毒症相关急性肾损伤(SePSiSassociatedacutekidneyinjury,SA-AKI)被定义为脓毒症背景下急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)的存在。在遗传易感性的背景下，脓毒症可通过多种机制导致SA-AKI的发生，基于病理生理机制的差异，SA-AKI归属于不同的“内型”，且表现为不同的“亚表型”。生物标志物和预测模型的结合具备早期识别AKl高风险患者和明确SA-AKI“内型”的潜力。容量复苏及血液净化是SA-AKI治疗的优化策略。此外，基于儿童的SA-AKl临床研究值得期待。关键词脓毒症；急性肾损伤；诊断；急性疾病质量

2、倡议；专家共识一、背景脓毒症以宿主对感染反应失调为特征，可以导致包括急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)在内的多种器官功能障碍口】。脓毒症相关AKl(sepsisassociatedAKI,SA-AKI)可表现出不同的表型和预后2-3，但相较于单独发生的脓毒症或AKI,其总体预后更差4-5O2023年2月，急性疾病质量倡议(AcuteDiseaseQualityInitiative,ADQI)工作组发布了第28届ADQI工作组共识报告：SA-AKI(以下简称“共识”)，该共识就SA-AKl的定义、病因、病理生理学机制、生物标志物、治疗策略等方面提出了建议，并为SA-AKI的

3、进一步研究制定了共同框架。笔者现联合共识专家组成员KoynerJay教授就该共识进行解读。二、SA-AKI的定义和流行病学基于脓毒症和AKI的定义口，7，SA-AKI作为一种异质性综合征，定义为脓毒症背景下AKI的存在，其可与感染或宿主对感染的反应直接相关，也可以是脓毒症或脓毒症治疗的间接后果8。脓毒症诱导的AKI（sepsisinducedAKI,SI-AKI）可以被认为是SA-AKl的一种亚型，即脓毒症直接导致的肾脏损伤。根据定义，Sl-AKl排除了脓毒症并发症或者脓毒症治疗等间接导致AKl的情况（如抗菌药物诱导的肾毒性或腹腔筋膜室综合征导致的AKl）Nr。囿于现有的检测手段，Sl-AKl

4、和SA-AKl的鉴别较为困难。此外，SA-AKl还需要排除AKl先于脓毒症发生的情况。共识提出，当脓毒症诊断后7d内发生AKl时，应考虑SA-AKI,并进一步分为早期SA-AKl（AKl发生在脓毒症诊断后48h之内）和晚期SA-AKl（AKl发生在脓毒症诊断后48h至7d之内）。与早期SA-AKl发展相比，晚期SA-AKl伴有不良的临床结局和更高的病死率11,因此区分早期和晚期SA-AKI可能有助于患者的分层管理。由于缺乏明确的定义、患者群体异质性大，SA-AKI的病因、发病率和病死率均呈现出较大的差异。根据2020年的一项系统评价，SA-AKl的发病率和病死率分别为14%87%和11%77%

5、,可能的致病危险因素包括脓毒症休克、机械通气、革兰阴性菌血症、使用血管升压药、使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)抑制剂、慢性肝脏疾病、慢性肾脏病(ChroniCkidneydiSease,CKD)高血压、糖尿病和吸烟等口2】。三、SA-AKI的病理生理学机制基因型和暴露因素的相互作用使SA-AKI的临床表型和亚表型呈现出多样性。不同的病理生理学机制(内型)可能表现为类似的表型ms,但某种治疗方式可能仅针对特定的内型有效，因此辨别SA-AKI的内型是精准治疗的关键。对于同一个脓毒症患者，多种病理生理学机制可能同时导

6、致AKl的发生，比如全身和肾脏炎症、补体激活、RAAS失调、线粒体功能障碍、代谢重编程、微循环功能障碍和循环异常等(图D；而其他一些因素也可能间接导致SA-AKI,如暴露于肾毒性药物、高氯血症和腹腔筋膜室综合征等。共识指出，建立内型tkWS.免位理”小仔歆折RAAS助能失汹&MG功越降碍 山修程依循环功能降毋 人颈坏失*、./=一-_一一，:一11.111Lf;S AKI 内野I内假2fl3 内电，内僧4内到5W小管.野小城,足班这批伤坦统他很取1正表中2亚%中3l*M*4HMItfeIrlIHfXl2MMtt：AMGOImIr咕应性修品:FR k1746良修史:“;FH卜件(endotype

7、)、亚表型(subphenotype)和表型(phenotype)的映射关系是未来研究的一个主要方向2,146。B氧卜一事TM巾IR博电ttW*.遗属为AKD或CKD菱炖和I:皮充质M分化图1SA-AKI的病理生理学机制注:PAMPS:病原体相关分子模式；DAMPs:损伤相关分子模式；RAAS:肾素-血管紧张素-醛固酮系统；SA-AKI:脓毒症相关急性肾损伤；SI-AKI:脓毒症诱导的急性肾损伤；KDIGO:改善全球肾脏病预后组织；BM:生物标志物；eGFR:估算肾小球滤过率；AKD:急性肾脏病；CKD:慢性肾脏病；在遗传易感性的背景下，脓毒症可诱导免疫调节、炎症、补体激活等，进一步导致SA-

8、AKl的发生。SA-AKl按照病理生理机制归属于不同的“内型”，临床表现为不同的“亚表型”，最终可导致肾脏功能恢复或进展为AKD或CKD两种结局共识认为，基因背景、表观遗传、免疫抗性和免疫耐受的相互作用是影响个体SA-AKI易感性的关键因素。关于脓毒症患者基因变异和AKI风险之间的相关性，既往研究尚未得出统一结论口7-。基因的表观遗传修饰可由DNA甲基化或组蛋白修饰等介导，继而诱导免疫细胞和肾小管上皮细胞的交叉耐受，抑制先天性和适应性免疫反应20-23o缺血或肾毒性药物相关AKI的动物经脂多糖处理后也会产生过度炎性反应24-25,这种“生物记忆”可能归因于组蛋白修饰酶提高了炎症基因的表达率25

9、-27o免疫抗性指免疫系统消除微生物感染的能力，通过炎性反应降低机体的易感性28-29,而耐受机制则可保护机体免受过度炎性反应造成的伤害，其具体机制在多种AKI的临床前研究中得到了阐明3。-34oSA-AKI的恢复情况受到基因背景、肾脏损伤严重程度、基础肾功能等因素的影响。肾脏的适应性修复包括肾小管上皮细胞和内皮细胞的增殖和再分化，而不良修复过程则包括肾间质纤维化、组织缺氧、氧化应激反应、细胞衰老，进一步导致储备肾功能的丢失、肾小球高压和CKD的发生发展3536o许多临床研究将未经亚组筛选选择的SA-AKl患者人群作为实验对象，导致研究人群异质性过大、难以得出准确的结论。为了探究SA-AKl不

10、同病理生理学机制与治疗策略之间的关系，共识提倡将患者根据内型或治疗反应性的亚表型进行分组，以进一步定义早期和晚期SA-AKI,并发现有效的治疗方式。既往研究表明，地塞米松能降低脓毒症患者对肾脏替代治疗的需求37,重组碱性磷酸酷能保护脓毒症患者肾功能、降低病死率38,血管紧张素2和左西孟旦对脓毒症中的肾脏功能亦有保护作用394,但暂不明确促细胞修复和抑制纤维化是否可以降低AKI的发病率和严重程度4244。虽然线粒体损伤是SA-AKI的一大特征，但目前尚无以线粒体为治疗靶点的药物进入临床研究阶段。四、生物标志物第23届ADQl共识提出结合“损伤性生物标志物”和“功能性生物标志物”来提高AKI定义的

11、敏感性ns1。血浆前脑啡肽和胱抑素C已被认为可以作为识别脓毒症患者AKI风险的功能性生物标志物46-48,但相较于血清肌酢，这些生物标志物的半衰期较短，因此它们在诊断和改善预后方面的临床价值有待验证49-5。AKI的损伤性生物标志物，如中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白、金属蛋白酶2组织抑制剂(tissueinhibitorofmetalloproteinase2,TIMP2)X胰岛素样生长因子结合蛋白7(insulin-likegrowthfactor-bindingprotein7,IGFBP7）等，也被认为能较为准确地预测SA-AKl,Kb,51-55.另外，数字化工具也可以用来预测SA-AKI

12、,包括基于电子病历大数据或人工智能驱动的预测模型56-59；生物标志物和预测模型的结合可以将SA-AKl患者划分为特定的表型和亚表型57,-6io共识呼吁，未来的研究可以重点关注如何利用生物标志物+预测模型来鉴别SI-AKI和SA-AKI,并鉴别SA-AKl的内型和亚表型（图2）。图2SA-AKI的表型注：SA-AKI:脓毒症相关急性肾损伤；急性肾损伤在不同阶段均具有不同特征，目前可根据合并症、临床和环境变量、实验室检查等指标区分SA-AKI的表型，未来将应用机器学习算法和生物标志物快速判断SA-AKl的“内型”和“表型”，从而实现精准治疗早期对SA-AKI进行危险分层，有助于建立个性化的住院

13、【62和门诊63护理策略，从而降低后续SA-AKl的风险，并更有针对性地寻找潜在治疗靶点。值得注意的是，一些生物标志物和临床风险评分系统主要应用于危重患者，但是否适用于一般的脓毒症患者尚有待进一步探究。既往研究主要集中在SA-AKl风险的预测，对于已经确诊SA-AKI的患者，由于病情变化速度快、混杂变量多，评估SA-AKl预后的生物标志物研究相对较少。五、SA-AKI的治疗策略1 .补液和容量复苏：抗感染治疗、液体复苏、稳定循环是SA-AKl治疗的关键，其目的是通过液体再分配增加血管容量，保证肾脏和其他重要脏器的氧供。中心静脉压因受到右心室功能的影响，其作为SA-AKI的血流动力学指标的价值尚

14、不清楚。在进行液体复苏时，对液体反应性的评估有助于预防补液不足或过度补液，同时也应密切监测尿量、腹内压、每日和累计液体平衡。需要注意的是，在血管渗漏的情况下盲目补液可能加重组织间隙的液体过载，但并不能改善有效血容量，临床上应关注血管内皮的渗透性。由于病理生理特征存在差异，早期和晚期SA-AKI可能需要不同的治疗方案。早期SA-AKI的治疗重点在于保证血流动力学的稳定性，而减轻液体负荷与晚期SA-AKI更相关。目前正在进行的CLOVERS试验和ARISEFLUIDS观察性研究65将为详尽的液体复苏方案提供更多证据。第12届ADQI共识会议指出，SA-AKl的容量管理包括4个阶段：复苏、优化、稳定

15、、降阶梯，概括了SA-AKl患者液体治疗的概念框架66。临床研究67-68和meta分析69-70都发现，相较于0.9%的氯化钠溶液，平衡晶体液并未显示出临床优势，而SMART试验71则报告平衡晶体液可显著减少第90天的主要不良肾脏事件和复合终点（死亡，肾脏替代治疗或持续肾功能损伤），SALT-ED试验72亦得出了类似的结论。当需要补充大量液体时，可以将白蛋白作为首选胶体，然而，目前没有数据支持其在脓毒症患者容量复苏中的常规使用，其能不能改善脓毒症患者的预后尚待进一步的研究结果73。需要注意的是，相较于晶体或白蛋白，羟乙基淀粉、明胶和右旋糖酥的使用可能增加患者的死亡风险和其他不良结局74-75。共识认为，无论是否拥有中心静脉通路，血管活性药物都是血流动力学优化的关键。目前，去甲肾上腺素仍然是脓毒症和SA-AKI的一线血管升压药76-77。另外多项研究表明其他血管升压药（如垂体加压素）可能对SA-AKl的特定亚型有效口6,78o与早期使用血管升压药可能产生的液体潴留效果相反，早期应用利尿剂可以治疗容量负荷过重并降低病死率U9,利尿剂的治疗剂量和AKI的严重程度相关80-81O2 .血液净化：体外血液净化技术能够辅助控制体内水、电解质和酸碱平衡，在多器官功能障碍时维持内环境稳态。肾脏替代治疗属于此类。此外，体外血液净化还可以通过去除内毒素、细胞因子和