《人工牛黄动物源性原料生产质量管理指南》.docx

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1、CBPIA中国生化制药工业协会标准ChinaBiochemicalPharmaceuticalIndustryAssociationStandardT/CBPIAOOOX-202X人工牛黄动物源性原料生产质量管理指南（征求意见稿）发布ISSUed：202x-xx-xx实施Implemented：202x-xx-xx中国生化制药工业协会发布IssuedbyChinaBiochemicalPharmaceuticalIndustryAssociation前言11范围32规范引用文件33术语和定义44一般要求55质量管理76组织机构和人员127生产场地及设施设备148采购控制和物料管理179生产管理

2、1910质量控制2311顾客管理和售后服务25附录A牛胆汁采集操作规范及质量标准（示例）27附录B猪（牛）脑干加工操作规范及质量标准（示例）33附录C牛（羊）胆膏加工操作规范及质量标准（示例）37附录D猪胆采集操作规范及质量标准（示例）41附录E粗猪胆汁酸加工操作规范及质量标准（示例）46附录F牛胆粉加工操作规范及质量内控标准（示例）50附录G胆固醇加工操作规范及质量内控标准（示例）55附录H猪去氧胆酸加工操作规范及质量内控标准（示例）.60附录I胆酸加工操作规范及质量内控标准（示例）64附录J胆红素加工操作规范及质量内控标准（示例）.68本指南按照GB/T1.1-2020标准化工作导则第1部

3、分：标准化文件的结构和起草规则的规定起草。本指南适用于人工牛黄动物源性原料的生产管理、质量保证及质量控制、追溯管理等活动。人工牛黄制剂有关药品上市许可持有人或人工牛黄原料药登记人对人工牛黄动物源性原料从起始物料获取、工艺中间体生产到人工牛黄原料药生产等工艺链质量控制可以参照本指南执行。值得注意的是，如涉及人工牛黄动物源性原料生产过程变更的，应当按照现行法规和变更技术指南要求执行，不得依据本指南改变已批准的注册或登记工艺。本标准由中国生化制药工业协会提出并归口管理。本指南起草单位：中国生化制药工业协会、中国生化制药工业协会、江西仁齐制药有限公司、厦门中药厂有限公司、昆明梓潼宫全新生物制药有限公司

4、、浙江国光生物制药股份有限公司、常德云港生物科技股份有限公司、南京新百药业有限公司、湖南迪博制药有限公司、安徽华智生物制药有限公司、福建省仙游县南丰生化有限公司、安徽科宝生物工程有限公司、湖北省药品监督检验研究院、华中科技大学生命科学与技术学院、辽宁省药品检验检测院、上海市食品药品检验研究院本指南主要起草人（按拼音姓氏排序）：鲍涵铸、曹帅、车莉、陈健、陈莉英、陈明洁、储磊、邓家国、胡定国、孔祥翔、况永亮、李栋芸、林夏楠、龙四清、毛秀红、梅红旺、宋卫星、魏晶、徐小玲、尤恬妮、于辉、于乐斌、赵厚发、周斌、周红光1范围本指南规定了人工牛黄牛胆粉、胆固醵、猪去氧胆酸、胆酸、胆红素等动物源性原料（以下简

5、称动物源性原料）生产过程、质量管理与控制、起始物料追溯管理的一般要求。人工牛黄原料药生产企业从起始物料采集到动物源性原料生产的工艺过程质量控制等可以参照本指南执行。但本指南并不适用于人工牛黄原料药及其制剂。如涉及人工牛黄动物性原料制品生产过程变更的，应当按照现行法规和变更技术指南要求执行，不得依据本指南改变已批准的注册或登记工艺。2规范引用文件下列文件对于本指南的应用是必不可少的。凡是标注日期的引用文件，仅标注日期的版本适用于本指南。凡是不标注日期的引用文件,其最新版本适用于本指南。 中国药典2020版 药品生产质量管理规范（2010版）及其生化药品附录 欧盟GMP附录2人用生物原料药与药品的

6、生产 ICHQ5E生物技术产品生物制品在工艺变更时的可比性评估 ICHQ5A（R1）：人或动物细胞来源生物产品病毒安全评估 ICHQ7原料药GMP指南 GB/T50457医药工业洁净厂房设计标准 GB19479畜禽屠宰良好操作规范生猪 GB18393牛羊屠宰产品品质检验规程 GB12694畜禽屠宰加工卫生规范 GB/T20551畜禽屠宰HACCP应用规范 国务院令第742号生猪屠宰管理条例 GBTLl2020标准化工作导则国药监注2002238号文关于进一步加强牛源性及其相关药品监督管理的公告3术语和定义下列术语和定义适用于本指南。3.1 起始物料startingmaterials起始物料是指

7、用于生产牛胆粉、胆固醇、猪去氧胆酸、胆酸、胆红素的动物源性物质。本指南所指的起始物料主要包括器官和组织、体液等原材料,例如：猪（或牛、羊）胆、猪（或牛、羊）脑。3.2 工艺中间体processintermediates本指南是指加工动物源性原料的步骤中产生的物质。例如：成为牛胆粉、胆固醇、猪去氧胆酸、胆酸、胆红素之前需进一步精制或纯化的物质，包括起始物料经拣选、粉碎、混合、离心、干燥等前处理品，例如猪（或牛、羊）胆汁、胆膏以及脑干燥物等；也包括但不限于牛（羊）胆汁酸、猪胆汁酸、胆红素粗品、胆固醇粗品以及猪去氧胆酸粗品等。3.3 人工牛黄动物源性原料本指南是指按照人工牛黄原料药工艺处方制备所用的

8、单一成分，包括牛胆粉、胆固醇、猪去氧胆酸、胆酸和胆红素等物料总称。3.4 过程控制processcontlol在本指南中指动物源性原料生产过程中为监测、必要时调节工艺和/或保证工艺中间体符合预定的可接受标准或规范而进行的检查和检验。3.5 批batch(orlot)指经一个或若干加工过程生产的，具有预期均一质量和特性的一定数量的工艺中间体或动物源性原料。在连续生产的情况下，批可指生产的一个具体部分，由一个固定的量或一个固定的时间间隔内所生产的量来确定。4一般要求4.1 由于人工牛黄动物源性原料供应链的复杂性及其动物来源的高风险性，人工牛黄的动物源性原料生产企业(以下简称企业)应当建立基于起始物

9、料源头控制、生产过程控制和动物源性原料生产等全生命周期质量控制要求；基于风险管理建立动物源性原料生产和质量控制体系并使其文件化，以保证其原料制品的安全性、有效性、质量可控性及来源可追溯。4.2 为有效降低动物来源起始物料带来的风险，企业一般应与起始物料供应商建立直接供货关系，并与起始物料供应链参与企业签订质量协议或作为商业合同一部分，明确规定各自的质量管理职责，定期进行质量审核。质量审核的内容包括但不限于：动物种属、年龄、饲养、健康状况、宰杀与取材部位、包装及规范性、储存运输过程控制条件、动物检验检疫及外源因子控制等。4.3 企业应当自觉接受MAH或下游人工牛黄原料药生产企业的质量审核。MAH

10、或下游人工牛黄原料药生产企业应当根据药品法律法规的规定，对人工牛黄动物源性原料生产企业质量管理体系进行定期审核。4.4 并非所有人工牛黄动物源性原料生产步骤或生产场地都必须完全遵守药品GMP规范。应当按照ICHQ7原料药GMP原则，结合工艺情况，逐步增强GMP实施程度。例如：起始物料采集不必严格遵守GMP规范，但企业应当采取适当的GMP措施确保动物源性起始物料以及工艺中间体生产和质量得到有效控制。但MAH、下游人工牛黄原料药生产企业以及人工牛黄动物源性原料终产品应采取适当的GMP措施，确保人工牛黄动物源性原料有关起始物料、工艺中间体尽管来源于不同供应商，但仍满足相同的标准。同时，也确保工艺中间

11、体、人工牛黄动物源性原料等工艺链控制能力与后续人工牛黄原料药或制剂质量风险控制能力相匹配，且具有可追溯性；起始物料、工艺中间体供应商可有适当的灵活性以确保人工牛黄动物源性原料能够持续供应。4.5 由于动物来源起始物料间存在的较大差异，生产工艺必须经过验证并强化过程质控。在工艺验证的基础上，确定质量属性及其关键工艺参数，以保证人工牛黄动物源性原料质量的稳定性和批间一致性。4.6 人工牛黄动物源性原料生产企业应综合考量起始物料来源、生产过程、产品特性、人工牛黄原料药及制剂质量控制和使用途径等因素，制定起始原材料、工艺中间体及人工牛黄动物源性原料的质量标准和检测方法，合理设置检查项和限度标准。4.7

12、 企业应充分考虑动物种属对人工牛黄原料药及制剂质量的影响，种属来源相对固定，避免混用。如变更来源应当进行相关外源因子评估、质量对比研究和验证。对牛、羊脑应当特殊考量TSE、布鲁氏病等人畜共患病。4.8 MAH或下游人工牛黄原料药可根据签订的质量协议要求，鼓励对人工牛黄动物源性原料生产场地实施登记管理，以保证对相应工艺链涉及的关键生产步骤或生产场地进行必要的质量控制。5质量管理5.1 企业建立质量管理体系时，应当配备足够的人员及满足人工牛黄动物源性原料质量控制要求的厂房、设施和设备，涵盖工艺中间体和动物源性原料生产过程(包括起始物料采集、加工)的所有生产场地，并保证出厂放行产品的可追溯性。5.2

13、 企业应制定人工牛黄动物源性原料工艺规程和标准操作规程，确定其生产工艺链关键质量属性(CQA)和关键工艺参数(CPP),并根据实际经验在不同工艺中间体阶段进行适当控制，以保证能稳定生产出符合后续工艺质量控制要求的产品。5.3 企业应当设立独立的质量管理部门，或指定质量管理人员负责质量管理建立体系，履行质量保证和质量控制的职责，组织企业人员参与所有与质量有关的活动。5.4 企业建立质量管理体系时，应当配备足够的人员及满足人工牛黄动物源性原料质量控制要求的厂房、设施和设备，涵盖工艺中间体和动物源性原料生产过程(包括起始物料采集、加工)的所有生产场地，并保证出厂放行产品的可追溯性。5.5 企业应制定

14、人工牛黄动物源性原料工艺规程和标准操作规程，确定其生产工艺链关键质量属性(CQA)和关键工艺参数(CPP),并根据实际经验在不同工艺中间体阶段进行适当控制，以保证能稳定生产出符合后续工艺质量控制要求的产品。5.6 起始物料、工艺中间体检验应在适当的生产阶段完成。当检验周期较长时，可先进行后续工艺生产，待检验合格后方可放行。起始物料的放行应包括完整的原材料或工艺中间体追溯记录，纳入检验检疫管理的动物原材料均应来自经检疫合格的健康动物，来源应相对稳定，应明确动物的种属及器官组织。5.7 为保证质量管理体系的实施，鼓励采用信息化手段如实记录生产、检验过程中形成的所有数据，确保产品工艺链持续符合质量要

15、求。5.8 质量风险管理企业质量风险管理应当作为质量管理体系一部分。有效的质量风险管理(QRM)应当通过质量管理体系、药品GMP规范和本指南要求和ICHQ9指导原则提供的风险管理工具等，系统识别和控制潜在的风险。例如：多来源胆汁、胆膏或脑的收集应当重点考虑动物来源及其健康的控制，包括其携带病毒的可能性与防范措施；动物来源的原料生产工艺控制取决于不同加工处理阶段的风险，并保证工艺链不同阶段工艺信息可追溯。鼓励企业制定、建立风险管理手册或程序，基于科学知识和生产工艺经验等对工艺过程控制、偏差、变更等进行风险评估，并采取必要的风险控制措施对原料生产过程涉及的关键生产步骤或生产场地进行监控。5.9 质量保证质量保证是企业质量管理体系一部分，包含本指南和药品GMP有关要素。例如：本指南有关原料的工艺设计、研究、生产过程控制和质量检测系统等。质量保证体系应当充分文件化并可指导工艺链涉及的生产场地和岗位，以确保生产过程可控和产品质量稳定。5.9.1 产品质量回顾分析企业应当每年进行一次人工牛黄动物源性原料质量回顾分析并文件化，通过质量趋势分析数据确认产品现有工艺的稳定性和质量标准的适用性。产品质量回顾分析可以对以下内容进行风险回顾：（1）起始物料的质量回顾分析；（2）关键工艺控制回顾分析；（3）质量控