评议加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的新规.docx

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1、评议加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的新规作者：范可（环球律师事务所）张蕊（环球律师事务所）发布日期：2024.02.26我国药品上市许可持有人制度自2019年12月1日药品管理法全面落实生效以来蓬勃发展。借政策的东风，B类药品生产许可证数量大幅增加：根据公开数据库的信息显示，截至2023年12月27日，我国已有B类药品生产许可证企业有超过2137家（包含纯B证企业以及同时拥有A证和B证企业），B类药品生产许可证的发放数量总体呈逐月递增趋势，体现出药品委托生产日趋活跃，医药行业资源配置效率提高。随着各地药品监督管理部门对于委托生产药品上市许可持有人开展的一系列现场检查，部分委托生产药

2、品上市许可持有人的质量管理能力被发现仍有待提高，例如存在包括人员资质不符合要求、质量管理体系不全面等诸多问题，委托生产药品上市许可持有人未能实际起到质量管理职责的问题愈发显著；同时有一些调查数据显示，当前有50%左右持B类药品生产许可证的持有人尚无对应品种上市，处于注册申报阶段。如果产品不能最终获批上市，将有越来越多的“空证”的存在。基于上述背景，为进一步落实药品上市许可持有人委托生产药品质量安全主体责任，保障药品全生命周期质量安全，2023年10月23日，国家药品监督管理局在官网发布关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告（国家药品监督管理局公告2023年第132号）（以下简称“

3、132号公告”），作为2023年05月24日发布相关征求意见稿的正式稿。132号公告的核心目的是落实药品上市许可持有人采取委托生产时应全面履行其质量管理责任，因此我们结合目前现行有效的药品生产以及药品委托生产相关法律法规，解读监管关注点，从合规视角为药品上市许可持有人提供建议。一、132号公告正式稿较征求意见稿的修订132号公告正式稿与国家药监局在2023年5月4日发布的征求意见稿相比，规定内容更为细致，主要体现在如下几个方面：申请人重点检查情况不仅涉及关键岗位人员的配备情况和质量管理体系建设情况，同时包括关键岗位人员的在职在岗情况以及质量管理体系运行情况，更关注于对于质量管理责任的实际落实；

4、增加对于受托生产企业所在地药监部门应当严格审查企业接受委托生产的申请材料以及出具药品GMP符合性检查告知书的要求。但正式稿中同时也明确了该等审核时限为15个工作日，相比于药品生产监督管理办法项下30个工作日的时限，该修订加速了受托生产企业所在地药监部门的审批程序；对于暂无产品取得上市许可的，药品生产许可证相应生产范围后标注“（仅限注册申报使用）”；删除明确要求中药注射液、多组分生化药持有人应该具备自行生产能力的要求，新增对于上述药品持有人生产以及质量相关人员、上市后研究以及GMP现场审核评估的要求；增加药品上市许可持有人对于受托生产企业不良信用记录报告的规定；增加要求药品上市许可持有人对受托生

5、产企业进行质量保证能力和风险管理能力的评估、对物料供应商进行评估批准、制定上市放行规程；新增对于质量控制实验室以及对受托生产企业检验要全过程监督的要求；增加共线生产的管理要求；删除“产能不足、需要增加委托生产地址的，应当严格按照药品上市后变更管理办法的规定办理”的要求。二、132号公告监管规则梳理为保障委托生产过程中药品的安全性、有效性、质量可控性，132号公告在B类药品生产许可证的申请时间、申请材料和准入条件、退出机制等方面均提出了更高以及更严格的要求，意在清洗、避免市场中存在大量长期未实际进行使用的B类药品生产许可证。从持有人视角出发，建议持有人注意如下几点内容。（一）B类药品生产许可证的

6、申请时间根据132号公告以及药品注册管理办法，在申请B类药品生产许可证核发或增加生产范围之前，申请人需要至少完成（1）支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，（2）确定质量标准，（3）与受托生产企业签署相应的协议、受托生产企业所在地省级药品监管部门出具了药品GMP符合性检查告知书、同意受托生产的意见，（4）完成商业规模生产工艺验证，（5）药品上市许可持有人已经做好接受药品注册核查检验等准备工作。结合申报上市许可的申请未能获得批准的，申请人在6个月内申请注销药品生产许可证或者申请核减相关生产范围。建议拟采取药品委托生产方式的申请人根据产品研发进程提前布局及时寻求合适的受托生产企业

7、，尽早完成商业规模生产工艺验证。另外，根据其他GMP现场检查的办事指南及既往经验，该等现场检查从组织筹备到开展再加上可能的整改时间，可能历时数月，建议委托方与受托方提前规划筹备并与当地药品监管部门积极沟通，寻求适合的申请时间节点。从委托方角度，建议在相关委托协议中要求受托方对通过GUP现场检查、受托方药监局出具同意受托生产意见以及相应时间段作出承诺、设置最迟完成限期或作为商业化委托生产的前提，并为此设计终止、赔偿等条款。（二）B类药品生产许可证的申请材料和准入条件根据药品生产监督管理办法的规定，委托他人生产制剂的药品上市许可持有人，仅需要具备相应的人员以及规章制度即可，其本身无需具备厂房、设施

8、、仪器设备等条件，因此，在实际的B类药品生产许可证核发流程中，部分地区出于优化营商环境、简化审批流程等目的，规定在定条件下可以豁免国家药监局关于实施新修订药品生产监督管理办法有关事项的公告项下部分申请材料以及审核流程。以河北为例，根据河北省药品监督管理局关于优化药品生产许可有关事项的通知，相应生产企业在满足一定的前提条件下可免于现场检查；部分B类药品生产许可证的申请和换发免于提交受托方所在省级药品监管部门出具的同意受托生产意见。部分药品上市许可持有人可能会利用不同地方监管尺度差异取得B类药品生产许可证，但实际却缺乏能力充分落实其全周期监督管理责任。对此，132号公告明确重申了B类药品生产许可证

9、的申请要求，或直接取消了地方性宽松政策和材料豁免的各项规定，包括：根据受托生产企业所在地省级药品监管部门现场检查或结合既往检查及风险研判后出具的药品GMP符合性检查告知书以及进一步出具的同意受托生产的意见，委托方所在地省级药品监管部门才可以受理B类许可证核发申请或者相关变更申请。强调先C证再B证，C证的现场检查、GMP符合性检查以及受托生产企业所在地药监局的同意受托生产意见是B类药品生产许可证严格审查的重点，申请人不可减免资料、缺项报批，地方层面抑或将收紧此前诸多放松或优惠政策。重申药品生产监督管理办法以及药品检查管理办法（试行）的要求，各省级药品监管部门应当按照药品生产监督管理办法药品上市许

10、可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定和132号公告有关规定对申请人开展现场检查，重点检查申请人关键岗位人员配备和在职在岗情况、质量管理体系建设和运行情况、对委托生产的管理情况等内容，确认申请人具备履行药品质量安全主体责任的能力。符合规定的，方可核发B类许可证或者批准相关变更。根据我们与河北、海南等药监局的口头电话沟通，此前出台的地方性豁免现场检查或采用告知承诺制的政策或将取消或暂缓实施。根据我们的观察，各地对于药品上市许可持有人委托生产药品生产质量管理规范符合性检查会有地方性的更为细致的检查要点，例如北京和重庆相应出台过更为细致的检查要点，申请人在关注国家层面法律法规的同时也应关注地方

11、性的检查要求。对于委托生产中药注射剂、多组分生化药这两类各地重点监控的主要品种，132号公告设置了更为严格的要求，持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人应当具备同类型制剂产品三年以上生产和质量管理的实践经验；产品应当具有近五年连续生产销售记录，且未发生过严重不良反应和抽检不合格的情况；受托生产企业应当具备同类型制剂产品近三年连续生产的记录。申请人无法在申请之时即同时申请委托生产，这一项条件实际就要求委托生产中药注射剂、多组分生化药的药品上市许可持有人在申请产品注册证之时本身具备相应的生产能力，委托生产至少在五年后实际放开。对于广泛关注的生物制品持有人是否要求具备自行生产的能力，正式稿与征求

12、意见稿保持一致，仅鼓励生物制品持有人具备自行生产能力。（三）B类药品生产许可证的退出机制药品注册管理办法第五十条要求申请药品上市许可时，申请人和生产企业应当已取得相应的药品生产许可证，以确保委托方和被委托方都具有保证生产药品质量的能力。实践证明，部分B类药品生产许可证的持有人在取得生产许可证后产品未能通过上市审批，使其沦为“空证”，特别是在境外市场开展产品或临床申报时，易造成境外监管机构对我国监管法律法规的误解。基于此，132号公告强调：对于新核发的许可证或药品生产许可证新增生产范围，没有获得产品上市许可的，在生产范围后标注（仅限注册申报使用）；申报上市许可的申请未能获得批准的，申请人应在6个

13、月内申请注销药品生产许可证或者申请核减相关生产范围，以防止长期持有，无序增长。（四）持有人的质量管理职责过去的实践操作中，大多药品上市许可持有人和受托生产企业之间会按照国家药监局关于发布药品委托生产质量协议指南（2020年版）的公告（“质量协议指南”）进行质量协议的起草，结合与受托方的合作谈判和企业自身能力，决定各方义务和职责的分配。较药监局质量协议指南以及模板的规定，132号公告对持有人提出了更为严格的要求。若上市许可持有人与受托生产企业之间已经签署并执行了相应质量协议，建议按照132号公告的要求梳理评估是否需要补充达成进一步约定，避免被药品监督管理部门要求限期整改。就加强持有人的质量管理职

14、责方面的重点，建议关注以下方面：质量协议指南仅要求由持有人进行物料供应商的选择、管理和审核：，持有人应当将合格供应商目录提供给受托方，可以由受托方负责物料的验收、留样、检验和放行。132号公告进一步加强持有人对主要物料供应商的质量管理，要求持有人定期对主要物料供应商的质量管理体系进行现场审核。持有人应当对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的进厂检验严格管理，定期对受托生产企业的入厂检验结果抽查审核。质量协议指南要求持有人定期对受托方的质量管理体系进行审核，132号公告进一步要求持有人应当结合产品风险定期组织对委托生产质量管理、生产管理等情况进行回顾分析，原则上每季度不少于一次风险研判，制

15、定纠正预防措施。新增强调要求建立药品上市后变更控制体系，制定内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求，联合受托生产企业开展相关研究、评估和必要的验证。质量协议指南允许持有人审核批准后受托方将检验项目委托第三方检验“力132号公告要求原则上持有人或者受托生产企业不得再委托第三方检验；但个别检验项目涉及使用成本高昂、使用频次较少的专业检验设备，持有人可以委托具有资质的第三方检验机构进行检验；持有人应当对第三方检验机构资质和能力进行审核，与之签订委托检验协议，加强了持有人对于第三方检验机构的管理责任。新增要求持有人定期对共线生产的受托生产企业执行污染控制措施的情况进行检查，并根据风险评

16、估情况设置必要的检验项目、开展检验，确保药品质量安全。（五）持有人与受托生产企业之间的责任划分对于不具有生产能力的持有人来说，委托生产势在必行；对于具有一定生产能力的持有人来说，委托生产像是一把双刃剑：一方面，可以在不增加厂房人员等投资成本的基础上有效提高产能以及产品可销售数量，另一方面，持有人和受托生产企业之间的责任划分以及承担问题持续困扰持有B类药品生产许可证的企业。从如下列举的2014年药品上市许可持有人制度实施之前对于药品委托生产项下委托人的义务规定到2019年药品上市许可持有人制度实施后对于持有人的全生命周期责任要求，可以看出法规不断以更明确和严格的方式强调持有人的义务和责任：根据2014年10月1日生效的药品委托生产监督管理规定，委托生产期间，委托方应