传染病防治：隐球菌病.docx

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1、传染病防治：隐球菌病隐球菌病是由隐球菌所致全身感染性疾病，好发于细胞免疫功能低下患者，主要侵犯中枢神经系统和肺脏，亦可侵犯皮肤、粘膜、骨骼及肝脏等组织、器官。本病多见于成年人，临床感染常呈亚急性或慢性过程。近年来，由于艾滋病的流行、免疫低下患者的显著增多，隐球菌病的发病率也呈明显上升趋势，在国外已成为艾滋病患者最常见的并发症之一，同时，也是艾滋病患者死亡的主要原因之一，而早期诊断和积极治疗可降低病死率。(一)病原学隐球菌属至少有30多个种，其中具有致病性的绝大多数为新生隐球菌和格特隐球菌，过去分别称之为新生隐球菌新生变种和格特变种，其它种类隐球菌如罗伦隐球菌、浅白隐球菌等偶有引起人类感染的临床

2、报道，而我们通常所指隐球菌主要是新生隐球菌。隐球菌呈圆形或椭圆形，直径一般在46m,大小为红细胞的23倍，个别可达20Um。能保留革兰染色，PAS染色菌体呈红色，菌体为宽厚透明的荚膜所包裹，荚膜可比菌体大13倍，不形成菌丝和抱子，赖出芽生殖。隐球菌在普通培养基生长良好，生长最适宜温度为30?C左右，且能在37?C生长，而非致病性隐球菌在37?C不能生长。能同化D-葡萄糖、D-半乳糖、蔗糖、麦芽糖等，而不能同化乳糖、蜜二糖。其氮源主要为含氮有机化合物，但不利用缴氨酸，也不能还原硝酸盐。绝大多数隐球菌产生尿素酶，在隐球菌胞内有酚氧化酶，能作用于多巴、单酚或双酚化合物，产生黑色素（melanin）,

3、保护自身在宿主体内存活，同时又有致病性。隐球菌荚膜的主要成分荚膜多糖是确定血清型特异性的抗原基础，并与其毒力、致病性以及免疫原性密切相关。根据隐球菌荚膜多糖的生化特性将其分为2个种和5个血清型：新生隐球菌，有性阶段为新生线黑粉菌，血清型表现为A、D和AD型；格特隐球菌，有性阶段为棒杆抱线黑粉菌，血清型表现为B、C型。两种隐球菌在生化特性、流行病学分布、遗传学以及感染的严重程度等方面各不相同。（一）流行病学1.传染源鸽粪是新生隐球菌的重要传染源，中性、干燥鸽粪易于本菌的生长，鸽子栖息多年的场所如旧房屋、塔楼等易于分离到。鸽子是本菌的携带者，鸽子的嘴喙、双足均可分离到本菌，但鸽子自身却无隐球菌感染

4、。此外，其他禽类如鸡、鹦鹉、云雀等排泄物亦可分离出隐球菌。枝树则是格特隐球菌的主要传染源，澳洲的树袋熊是格特隐球菌的携带者，在其爪、粪便中均可分离到本菌。但近年来也有学者从其它树木如杉树、橡树中分离到格特隐球菌，提示桂树并非格特隐球菌的惟一传染源。2.传播途径隐球菌病一般认为主要是从呼吸道吸入环境中的酵母样细胞或担抱子，导致肺部感染。其次，消化道、皮肤也是引起感染的潜在入侵途径。一般认为人与人、人与动物之间并不直接传播。3,易感人群人群普遍易感，但有一定自然免疫能力。很多健康人群可能吸入隐球菌但没有致病，或仅为自限性肺炎,而细胞免疫功能低下患者则明显易感，然而仍有近50%患者并未发现潜在的基础

5、疾病。4.流行特征隐球菌病在世界各地均有发生，可发生在任何年龄组，多见于2050岁，儿童相对少见，男性较女性为多，呈散发性分布，然而，随着艾滋病的流行，隐球菌感染已成为艾滋病患者最常见的4个机会性感染之一。我国自1948年杨国亮教授在上海发现隐球菌病以来，全国大部分省、市均陆续有报道，且呈逐年增多的趋势，主要发生于恶性肿瘤、大剂量糖皮质激素使用等基础上，但亦有半数患者并无明确的免疫功能低下疾病。隐球菌血清型分布特点以血清型A/D最为多见，呈全球性分布，B/C型格特隐球菌则较为少见，艾滋病患者也绝大多数为A型，B型主要分布在澳洲等热带、亚热带地区，C型主要出现在美国。我国则以A/D血清型为主（绝

6、大多数为A型，D型较少），而少数为血清型B/C型（均为B型）。（三）发病机制与病理隐球菌的发病机制是多因素的，与病原菌的菌量、毒力以及机体免疫状态等因素密切相关。1.病原菌在发病机制中的作用国内外学者对隐球菌的致病性及其在发病机制中的作用进行了深入的研究。目前认为隐球菌的英膜多糖是其最主要的致病因子，其致病的原因可能与其抑制机体免疫及增加免疫耐受性有关。体外研究显示，在补体参与下粒细胞的吞噬和杀菌作用得到加强，但荚膜多糖能抑制补体参与粒细胞的吞噬过程，削弱T细胞特异性抗隐球菌的免疫应答，从而使其能在体内存活，并具致病性。隐球菌合成的黑色素则是隐球菌的又一致病因子，它主要是通过隐球菌的酚氧化酶将

7、体内L-多巴、多巴胺等酚化合物转化而来。黑色素缺乏株致病性明显低下，且易被宿主效应细胞所吞噬。产黑色素还能通过其抗氧化作用来清除宿主效应细胞产生毒性自由基，如超氧化物和其他氧化物，以保护隐球菌细胞免受攻击。此外，黑色素尚有抵抗紫外线和降低两性霉素B的抗菌活性。隐球菌能在37?C生长，而其他非致病性隐球菌在此温度下不能生长，亦被认为是其致病因素之一，但其具体致病机制研究尚少。而活性细胞外磷脂新近被认为是另一致病因子。实验表明大多数临床分离株均分泌具生物活性的细胞外磷脂，且认为它可破坏细胞膜及肺泡结构，使病原菌易于进入肺泡及脑组织中。由此可见，病原菌在发病机制中起着重要的致病作用。2.机体免疫性在

8、发病机制中的作用越来越多的研究表明，特异性细胞免疫和体液免疫均可发挥抗隐球菌作用，细胞免疫是机体抵抗隐球菌感染最重要的防御机制。近年来艾滋病患者隐球菌病的发病率显著上升，也从另一角度证实细胞免疫所起的重要作用。当隐球菌吸入人体呼吸道后，在补体系统的调理，以及TNF、IL、IFN等细胞因子的协同作用下，活化的吞噬细胞、中性粒细胞就易于使隐球菌局限于肺部，并最终被吞噬和清除。人体中枢神经系统的星形胶质细胞是构成血脑屏障、脑-脑脊液屏障的重要组成部分。它在阻止隐球菌进入脑实质过程中起着关键作用，并能产生大量细胞因子和一氧化氮，抑制隐球菌的生长。同时，在脑血管周围的小神经胶质细胞、吞噬细胞在防御中也起

9、着重要作用,能阻止隐球菌播散至脑实质。但是，隐球菌仍然易侵犯中枢神经系统，往往首先累及脑脚间池引起脑膜炎，然后经血管周围间隙扩散至脑实质引起脑膜脑炎；还可产生多发性小囊,内含大量酵母菌，称为假性囊肿，并进一步发展形成隐球菌瘤。隐球菌易侵犯中枢神经系统的原因并不十分清楚，可能与脑脊液中缺乏调理素、可溶性抗隐球菌因子、活化补体，以及中枢神经系统有大量多巴胺，成为隐球菌产黑色素的底物，使其致病性增加有关。本病的病理改变主要为胶质性和肉芽肿性病变。胶质性病变是由成堆的隐球菌菌体在组织内发生粘液样变性而形成。肉芽肿性病变主要由组织细胞、淋巴细胞、成纤维细胞及巨噬细胞组成，在肉芽肿中隐球菌较少。细胞免疫功

10、能低下患者，特别是艾滋病患者的炎症反应轻微，仅见吞噬细胞浸润，但以弥散性损害为主；而机体免疫功能正常患者，炎症反应稍明显，可见大量淋巴细胞和活化的吞噬细胞浸润，病变相对较局限。病变主要侵犯脑（脊）膜及脑（如大脑的各部位、间脑、脑干、小脑等），导致脑组织充血、水肿，及继发于血管病变所致脑梗塞软化灶。此外，还可形成颅内肉芽肿、脑积水。肺部病变可见多数黄白色或灰白色结节，两肺上下叶、肺门及胸膜均可累及。切面呈粘液胶冻状，可见肺泡扩张，中间充满了大量隐球菌。其它如肾脏病变在肾实质的表面可见散在的泡状突起，肾小球可见隐球菌。皮肤隐球菌也可出现胶质性和肉芽肿性皮损。（四）临床表现1 .中枢神经系统隐球菌病

11、在中枢神经系统真菌感染中最为常见，多见于成年人，起病常隐匿，表现为慢性或亚急性过程，少数免疫低下患者可急性起病，病死率高。约12.5患者伴有颅外感染，艾滋病患者则高达50%。97%的隐球菌脑膜炎患者在病程中出现头痛，通常头痛是最早或惟一的症状，在确诊前120周（平均6周）就开始出现。初起为间歇性，以后持续并进行性加重，后期头痛剧烈，难以忍受；头痛以前额、题区为显，枕部少见。90%患者在病程中可出现发热，体温一般在39?C以下，个别患者可出现高热。发热同时也是艾滋病患者并发隐球菌脑膜炎的最早症状之一，据报道2/3以上患者均有发热。在病程中、后期部分患者可出现视物模糊、畏光、视力下降，甚至完全失明

12、，可能与隐球菌直接导致视神经通道受损、视神经炎、视神经萎缩、脉络膜视网膜炎及颅内压高有关。除视神经受累外，其他感觉、运动神经损害相对少见，约10%患者在后期可出现听力下降、偏瘫、共济失调、腱反射亢进或减弱，以及局灶性神经系统的定位体征等。尽管隐球菌脑膜炎以脑膜炎型多见，然而约2/3患者脑膜刺激征缺如或不明显。此外，HlV感染者，常伴有严重颅外播散性感染，包括菌血症、淋巴结受累等。2 .肺隐球菌病大多数患者临床表现轻微，且无特异性，如咳嗽、咳少量粘痰，偶有咯血，侵犯支气管可致大量粘痰，含大量隐球菌，可伴有低热、胸痛、乏力、体重减轻，但上述症状均不显著。与肺结核相比，鲜有盗汗。个别严重者急性起病，

13、进展迅速，预后不佳。一些无症状者往往通过肺部影像学检查发现，最常见者为单个、中等密度的结节，偶有多发结节、空洞形成。部分患者表现为肺炎或支气管周围炎改变，恶性淋巴瘤、白血病患者继发肺隐球菌病还可表现为粟粒样改变。支气管炎或肺炎患者叩诊呈浊音，呼吸音低下。粟粒样改变者肺尖或肺底部可闻及湿性啰音、胸膜摩擦音。免疫低下患者可播散至肺外。3 .其他部位感染由于隐球菌可通过呼吸系统、血液和淋巴系统或局部侵入等方式感染，因此全身各脏器均可累及，如皮肤、粘膜、肾脏、肾上腺、胃、甲状腺、前列腺、心脏、乳房、肝脏、脾脏、骨骼、关节等。由于各感染部位所引起的临床表现并无特异性，因此，易引起临床误诊或漏诊。(五)实

14、验室检查1 .常规检查隐球菌感染患者外周血白细胞数正常或轻度增高，个别患者明显增高，且以中性粒细胞增多为主。隐球菌脑膜炎患者脑脊液多有不同程度的异常，呈非化脓性改变。70%患者的脑脊液压力明显增高，大多数大于20OnImH20。脑脊液外观清澈、透明或微混，细胞数轻至中度增多，以单核细胞增多为主，早期可以多核细胞占优势。蛋白含量呈轻度或中度增高，个别患者可达4gL以上。大多数患者糖含量显著下降，甚至为零。然而，艾滋病或严重免疫低下患者并发隐球菌脑膜炎时，往往脑脊液常规、生化检查正常或轻度异常。2 .真菌学检查(1)直接镜检脑脊液墨汁涂片镜检则是隐球菌脑膜炎诊断最简便而又迅速的诊断方法。涂片以印度

15、墨汁为佳，约70%隐球菌脑膜炎患者可获阳性结果，其中90%患者可一次查到隐球菌。一些急性重症感染的患者，外周血涂片及骨髓涂片也可发现隐球菌。此外，活检组织病理切片镜检可获阳性结果。(2)分离培养培养仍然是确诊的“金标准”，需时25d,由于脑脊液中隐球菌含量较少，因此，需多次培养以提高阳性率。此外，脑外可疑病灶的标本分离培养也具有重要的临床意义。有学者认为即使没有泌尿系统和呼吸系统的症状和体征，尿和痰液的培养仍是必需的。因为在呼吸道感染的早期，血清隐球菌抗原滴度低，肺部影像学无异常，而此时痰培养可以阳性。同样，尽管没有肾脏的实质改变，尿培养也可以阳性。血培养阳性常发生在大剂量应用糖皮质激素、粒细

16、胞缺乏症以及艾滋病等免疫抑制或缺陷患者身上。此外肺隐球菌病患者支气管肺泡灌洗液检测阳性率略高于经支气管活检，且较活检并发症要少。(3)免疫学检测方法主要是检测隐球菌的荚膜多糖特异性抗原。方法有乳胶凝集试验、ELISA和单克隆抗体法，其中乳胶凝集试验最为常用。该方法简便、快速，优于墨汁涂片，对怀疑隐球菌感染而涂片、培养均为阴性的患者更具诊断价值。现商用乳胶凝集试验不仅能检测血清和脑脊液标本,还能检测支气管肺泡灌洗液、肺穿刺吸出物、尿液中的隐球菌抗原。该方法的缺点是可以出现一定的假阳性。（4）分子生物学检测方法近年来不断发展的分子生物学方法则为隐球菌检测提供了新的诊断方法，可以特异地检出隐球菌，同时还可区别是新生隐球菌还是格特隐球菌，同时也有较好的敏感性，可测出IOPg隐球菌DNA模板及1.0XIO,CFU隐球菌，可用于脑脊液、痰液、支气管肺泡灌洗液及经支气管吸出物检测，具有较好的应用前景。（六）诊断对于临床上出现中枢神经系统感染的症状、体征，伴脑脊