传染病防治：抗乙型肝炎病毒感染药物.docx

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1、传染病防治：抗乙型肝炎病毒感染药物1、拉米夫定拉米夫定(3TC；商品名“贺普丁”)为二脱氧胞咯唳核昔类似物，在细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HIV逆转录酶和乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂，也是此两种酶的底物。拉米夫定掺入病毒DNA链中，阻断病毒DNA链的合成，从而抑制HIV和HBV的复制。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核甘的代谢，对哺乳动物DNA聚合酶和B的抑制作用微弱，对哺乳动物DNA含量几无影响，对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。拉米夫定口服后吸收良好，生物利用度为80%-85%,与血清白蛋白结合率小于16%-36%,可通过血脑屏障进入脑脊液。拉

2、米夫定主要以原型经肾脏排泄，对肾功能减退者，需根据肌酎清除率调整剂量。妊娠期间不推荐使用该药。拉米夫定可用于治疗HIVT和HlV-2感染，单独应用易产生耐药性，与齐多夫定联合使用可减少耐药性。剂量为150mg,每天二次。拉米夫定也常用于慢性乙型肝炎的治疗。剂量为100mg,每天1次。对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，拉米夫定治疗的终点为HBeAg血清转换，在发生HBeAg血清转换后继续治疗6-12个月，以巩固疗效。对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎，拉米夫定的疗程不能确定，美国肝病研究会（AASLD）建议，拉米夫定治疗的终点应该为HBsAg的转阴。对于已经发生肝硬化的患者，拉米夫定可延缓肝硬化的进

3、展,降低肝癌发生率。对于肝硬化患者，拉米夫定的疗程需要更长，甚至要终身治疗。其他3种核甘（酸）类似物（阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定）的疗程与拉米夫定类似。拉米夫定长期治疗会带来耐药性的增加。研究结果显示,拉米夫定治疗15年的基因耐药率分别为14%、38%、49%、66%和70%。YMDD（酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸）基序变异是导致HBV对拉米夫定的原因。发生YMDD变异后，多数患者出现ALT的反跳，偶尔可发生肝功能失代偿，甚至死亡（尤其是已有肝硬化患者）。因此，临床上应注意疗效与危害（YMDD变异）的平衡，治疗过程中必须定期监测HBVDNA水平和基因型耐药。与阿德福韦联合治疗可减少

4、拉米夫定耐药性的产生。拉米夫定与其他3种核甘（酸）类似物（阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定）停药后部分患者可出现ALT反跳（尤其是未发生HBeAg血清转换者），多发生在停药后1年内（平均4个月内），少数可出现肝功能失代偿，甚至引起死亡。因此，在停用核甘（酸）类似物1年之内，应进行严密的临床随访。2、阿德福韦酯阿德福韦酯（DV；商品名“贺维力”）是阿德福韦的前药。由于阿德福韦的胃肠道吸收较差，口服生物利用度很低，因而需制成阿德福韦的二特戊酰氧亚甲基酯，即阿德福韦酯。阿德福韦为无环喋吟类核甘酸类似物。阿德福韦酯易在胃肠道中吸收，口服吸收后，迅速被非特异性酶水解形成阿德福韦，再经两步磷酸酯化,形成阿德福

5、韦二磷酸酯,后者可以与腺甘酸竞争性渗入病毒DNA链，作为终止物抑制DNA聚合酶,终止DNA新生链的合成,从而使病毒的复制受到抑制，具有抗逆转录病毒、乙型肝炎病毒（包括拉米夫定耐药HBV毒株）和疱疹病毒的作用。该药体内半衰期较长，约1236h,因而可以每日一次口服。口服吸收后,90%以上的药物不经过代谢直接由尿液排泄。阿德福韦的不良反应较少，但剂量超过每日30mgd时,可引起肾毒性，推荐的剂量为每日IOmg/d。阿德福韦主要用于HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、拉米夫定耐药慢性乙肝患者的治疗，其抗HBV作用比拉米夫定稍差，HBV对阿德福韦的耐药率却远低于拉米夫定。对于核甘（酸）类

6、似物初治患者，第15年的基因型耐药率分别为0%、3%、11%、18%和29%,对于拉米夫定耐药患者，单用阿德福韦12年的耐药率分别为6.4%18%和25.4%oHBVRT区rtA181位和rtN236位变异是HBV对阿德福韦产生耐药的机制。拉米夫定和阿德福韦联合治疗可减少拉米夫定耐药患者对阿德福韦耐药率，故目前推荐：对于拉米夫定耐药患者应在拉米夫定治疗基础上加用阿德福韦。由于阿德福韦的耐药率较低，故该药尤其适合需要长期治疗者。3、恩替卡韦恩替卡韦（ETV；商品名“博路定”）恩替卡韦是环戊基鸟昔类似物,经口服吸收后，在细胞内磷酸激酶作用下,磷酸化生成具有药物活性的三磷酸ETV（ETV-TP）,作

7、用于HBVDNA复制的起始、逆转录和DNA正链合成等3个环节，从而抑制HBV的复制。同时恩替卡韦还对拉米夫定耐药株、阿德福韦耐药株具有较强的抑制作用。近期体内、体外研究发现，恩替卡韦对HlV也有一定的抑制作用，并可诱导HIV出现M184V变异。ETV比其他核昔类似物（如拉米夫定和泛昔洛韦等）更易被磷酸化，而这可能是其对HBV有高活性的原因之一。由于恩替卡韦对HBV聚合酶具有高度的选择性，故其细胞毒性极低，选择指数大于8000。ETV口服吸收良好，生物利用度高，有效血浆半衰期在2024h,血浆蛋白结合率低。体内代谢率很低，主要在肾脏以原型排泄（约60%80%）,不良反应较少。在临床上，恩替卡韦已

8、被用于慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、拉米夫定或阿德福韦耐药慢性乙型肝炎的治疗。对核昔（酸）初治的慢性乙型肝炎，恩替卡韦的剂量为0.5mg,每天一次；对于拉米夫定耐药慢性乙型肝炎，恩替卡韦的剂量为Img,每天一次。在已上市的核甘（酸）类似物中，恩替卡韦对HBVDNA的抑制作用作用最强，耐药率最低。对于核甘（酸）类似物初治患者，治疗4年的基因型耐药率均低于1%；对于拉米夫定耐药患者，单用恩替卡韦治疗12年的耐药率分别为6%和8%。已知的恩替卡韦耐药相关的变异位点为rtT184.rtS202和rtM250V,但上述位点的单独变异并不引起耐药的发生，只有在M204V+L180M变异的基础上，出现上述任

9、何一个位点变异，才导致耐药发生，表明恩替卡韦具有较高的耐药基因屏障，后者是恩替卡韦耐药率低的主要原因之一。由于恩替卡韦的耐药率较低，故该药尤其适合需要长期治疗者。4、替比夫定替比夫定（商品名“素比伏”）是一种合成的胸腺咯唳核昔类似物，可被细胞激酶磷酸化，转化为具有活性的三磷酸盐形式。替比夫定-5-三磷酸盐通过与HBVDNA聚合酶的天然底物一胸腺喀噫-5-三磷酸盐竞争，抑制该酶活性。替比夫定-5-三磷酸盐还可渗入病毒DNA,导致DNA链合成终止,从而抑制HBV复制。替比夫定同时是HBV第一条链与第二条链合成的抑制剂，而且对第二条链的抑制作用更明显。替比夫定-2三磷酸盐即使在浓度达到IoOUnlo

10、1/L时对人细胞DNA聚合酶、B或Y也没有抑制作用，因此，对HBVDNA聚合酶具有高度选择性。该药对HIV无抑制作用。该药口服吸收良好，不受进食影响，在细胞内的半衰期为14小时。在体外和动物体内试验中，替比夫定未显示出遗传毒性和致畸性,对胚胎发育无不良作用，也未发现有潜在的致癌性。临床上的不良反应较少。在临床上该药已用于慢性乙型肝炎的治疗，其抑制HBVDNA的作用优于拉米夫定。推荐剂量为600mg,每天1次。该药的耐药率低于拉米夫定，对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎,治疗1年和2年的基因型耐药率分别为4.4%和21.6%；对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎，治疗1年和2年的基因型耐药率分别为2.7%

11、和8.6%。目前发现，与替比夫定耐药相关的变异类型只有M204I（而不是M204V）。因此，该药与拉米夫定有交叉耐药性。5、替诺福韦酯替诺福韦酯（富马酸替诺福韦酯，TDF）是替诺福韦的前药。替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，因此需进行酯化、成盐，成为替诺福韦酯富马盐酸。替诺福韦化学结构与阿德福韦相似，属核甘酸类似物。TDF口服吸收后很快就水解为替诺福韦，替诺福韦被细胞激酶磷酸化生成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，后者可抑制HBV聚合酶和HIV逆转录酶，阻止DNA链的延伸。替诺福韦对HBV野毒株的作用优于阿德福韦，对目前的核昔类似物耐药HBV毒株均有较强的作用。替诺福韦酯与食物同服时生物利用度可

12、增大约40%,替诺福韦双磷酸盐在细胞内的半寿期约为IOh,可1天给药1次。该药主要经肾小球过滤和主动小管转运系统排泄，约70%80%以原形经尿液排出体外。在临床上该药可治疗HIV/HBV混合感染,与其他逆转录酶抑制剂合用治疗HIV-I感染，但尚未批准治疗单独HBV感染的治疗。剂量为每次30OnIg,每日1次，与食物同服。常见的不良反应主要是胃肠道反应。中-重度肾功能不全的患者(50mlmin),替诺福韦的肾脏清除明显下降，不建议用于肾功能不全患者。由于替诺福韦具有较强的抗HBV野毒株及核昔类似物耐药株的作用，耐药性低，且无明显的肾毒性，口服耐受性好，故在慢性乙型肝炎的治疗中具有广阔的前景。6、

13、干扰素是人体受各种诱导物刺激而产生的一类蛋白质，具有抗病毒、免疫调节及抗增殖作用，因而抑制病毒的生长。干扰素可分为a、6、Y三种主要类型，它们分别为人白细胞干扰素、人纤维母细胞干扰素和人免疫细胞干扰素。具有抗病毒作用的干扰素主要是a干扰素与B干扰素，其中，a干扰素抗病毒作用最显著，在临床上应用最为广泛，所用者大多为基因重组干扰素。干扰素并不直接进入宿主细胞杀伤病毒，而是在细胞表面与特殊受体结合，诱导产生二十余种细胞蛋白，其中某些蛋白对不同病毒具特殊抑制作用。针对不同宿主细胞和不同病毒，干扰素可通过抑制病毒进入宿主细胞，阻止其脱壳、mRNA的合成或甲基化，阻止病毒蛋白的翻译或病毒装配和释放等而抑

14、制病毒的生长繁殖。另一方面干扰素并可作用于机体免疫系统，包括增加前炎性细胞因子的产生，增强（低浓度）或抑制（高浓度）抗体生成，增强NK细胞活性、巨噬细胞的吞噬作用和溶细胞作用，抑制巨噬细胞移动，增强细胞表面MHC抗原的表达、细胞毒T淋巴细胞的溶解作用、IgE介导的组胺释放、淋巴细胞和辅助细胞FC受体表达等。总之，干扰素通过其抗病毒作用和对免疫反应的调节作用而减轻和消除病毒感染。但在某些病毒感染中，干扰素亦产生一些全身症状和引起组织损伤。在临床上，具有显著抗病毒作用的主要是干扰素，多用于治疗慢性病毒性肝炎，包括慢性乙型和丙型肝炎。由于普通干扰素疗效不理想，且每周需多次给药，故目前已被聚乙二醇化干

15、扰素所取代。目前，市场上有两种聚乙二醇化干扰素，即40KD的a-2a聚乙二醇化干扰素（PEGASYS,商品名“派罗欣”）和12KD的a-2b聚乙二醇化干扰素（Pegintron,商品名“佩乐能”）,均已被批准用于慢性乙型肝炎和丙型肝炎的治疗，每周给药一次，派罗欣每次135-180g,佩乐能每次LOT,5g/Kg体重,皮下注射。治疗过程中常需根据外周血中性粒细胞计数调整干扰素的剂量。在治疗慢性丙型肝炎时需与利巴韦林联合应用，单用疗效较低。干扰素不良反应较多，包括流感样综合症，出现不同程度发热、寒战、全身不适、肌痛；部分患者有骨髓暂时抑制，出现白细胞（尤其是中性粒细胞）和血小板减低，停药后可恢复；1/3病例轻度脱发；心动过速；偶可诱发癫痫、抑郁症等。