乙型病毒性肝炎的治疗.docx

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1、乙型病毒性肝炎的治疗1、急性乙型肝炎的治疗成人急性乙型肝炎一般为自限性疾病，约95%以上病人经过充分休息、适当的营养和应用一般护肝药物即可痊愈。一般不需要抗病毒治疗。2、慢性乙型肝炎的治疗(1)总体目标：慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒(包括干扰素治疗和核普类似物治疗)、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。(2)抗病毒治疗的适

2、应症：对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，需要ALT水平22倍正常值上限，HBVDNA水平2IO,拷贝/ml；对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，需要ALT水平22倍正常值上限，HBVDNA水平210拷贝/ml。对于ALT水平升高、但低于2倍正常值上限的患者，多数临床指南建议，可行肝活检检查，如有异常，可以给予抗病毒治疗。但也有专家建议，这些患者只要有肝功能异常，且排除其他原因所致，即可行抗病毒治疗。ALT正常的患者，目前不主张给予抗病毒治疗。(3)抗病毒治疗应答反应的定义慢性乙型肝炎(CHB)的治疗主要是抗病毒治疗。为了便于比较不同药物的疗效,目前已对抗病毒治疗的应答反应按应答类型和评价时间

3、进行了统一的定义(见表DO表1.抗病毒治疗应答反应的定义应答类别定义生化学应答(BR)血清ALT下降到正常值范围病毒学应答(VR)PCR方法检测血清HBVDNA水平，达到不可测水平，对于HBeAg阳性患者，需同时伴有HBeAg消失。无应答(IFN治疗不适用)至少治疗24周后血清HBVDNA下降21OglOIUmL病毒学复发停止治疗后至少连续2次、间隔超过4周检测血清HBVDNA,上升超过lloglOIU/mLo组织学应答(HR)和治疗前相比，组织学活动评分至少下降2分，同时没有纤维化评分的恶化。完全应答(CR)符合生化学和病毒学应答标准，而且HBSAg消失。评价时间维持应答在治疗过程中维持抗病

4、毒应答反应。治疗结束时应答治疗结束时达到的应答反应。持久应答治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变。(4)抗病毒药物有2大类，即干扰素类和核甘(酸)类似物类，见表5,临床疗效比较见表6,两类药物的优缺点见表7。表2抗HBV药物通用名商品名生产商上市时间重组干扰素-2b甘乐能ScheringCorporation1992拉米夫定贺普丁GlaxoSmithKline1999阿德福韦酯贺维力TMGileadSciences2005聚乙二醇化干扰素-2a派罗欣HoffmannLa-RocheInc.2005恩替卡韦博路定TMBristol-MyersSquibb2006聚乙二醇化干扰素-2b

5、佩乐能Schering-Plough2007替比夫定素比伏TMIdenix/Novartis2007替诺福韦*VireadGileadSciences2008表3已上市的抗HBV药物的疗效比较疗效指标ADVPEGLMVTDFTBVETVHBeAg阳性慢性乙肝HBvDNA下降中位数(Log)3.54.55.56.26.46.9HBVDNA低于检测下限的比例(%)212544806068ALT正常化(%)613975777768组织学改善率(%)683862746572HBeAg血清转换率122721212221HBeAg阴性慢性乙肝HBvDNA下降中位数(Log)3.94.14.74.65.25

6、.0HBVDNA低于检测下限的比例(%)646373958890ALT正常化(%)773879797478组织学改善率(%)644866726770注：1、治疗48-52周的疗效，不是头对头的研究；2、ADV、PEG、LMV、TDF、TBV和ETV分别代表阿德福韦、聚乙二醇化干扰素、拉米夫定、替诺福韦、替比夫定和恩替卡韦；3、HBVDNA的检测下限：阿德福韦,Iooo拷贝/ml；其他药物，300-400拷贝/ml；4、组织学改善定义为HAl评分减少22分。表4.干扰素和核甘（酸）类似物抗HBV药物的优缺点比较特点聚乙二醇化干扰素核甘（酸）类似物给药途径皮下，每周1次口服，每日1次人体耐受性差好

7、临床监测频繁，费用较大1-3个月监测1次疗程1年80%以上不确定HBVDNA下降最大幅度（IOg）4.56.9对高病毒载量患者的疗效（2109IUml）差仍有效HBeAg血清转换率（疗程1年）约30%约20%疗程大于1年的HBeAg血清转换率无数据30%-50%HBeAg血清转换后的稳定性80%80%HBSAg转阴率3%-4%0-3%耐药无LMV+,ADV+.TBV+TDF和ETV不易耐药代偿性肝硬化不推荐应用可推出失代偿的发生失代偿性肝硬化禁用可能提高生存率（5）抗病毒治疗的终点CHB患者的抗病毒治疗必须将HBVDNA降至尽可能低的水平。抑制病毒复制一方面可使生物化学指标恢复、组织学改善、预

8、防并发症的发生；另一方面还能降低核甘(酸)类似物(NA)的耐药风险,增加HBeAg阳性CHB患者的HBeAg血清学转换率。建议尽可能采用敏感的方法检测HBVDNA。理想的治疗终点：为HBSAg转阴，伴或不伴抗抗HBS的出现。达到理想终点往往预示炎症缓解、远期预后改善。满意的治疗终点：对于HBeAg阳性的CHB患者，满意的治疗终点是持续的HBeAg血清学转换和HBVDNA低于检测下限。这种转换多伴随预后的改善。基本的治疗终点：对于未能达到HBeAg阳性血清学转换的HBeAg阳性CHB患者和HBeAg阴性CHB患者,在NA持续治疗或干扰素治疗后维持HBVDNA低于检测下限，患者仍然可以获益，使疾病

9、进展缓慢。(6)治疗方案目前，有循证医学证据支持的CHB治疗策略仍为应用干扰素或NA单药治疗。联合用药在延缓及降低耐药性产生方面明显优于单一治疗，但疗效仍需临床试验支持。美国肝病学会(AASLD)最新推荐治疗方案见表8。由于我国仍为发展中国家，各地经济发展不平衡，医疗资源有限,在临床上选用药物时，需根据具体经济条件而定，该AASLD的推荐方案仅作为参考。(7)疗程目前推荐的Q干扰素治疗的疗程为1年，但已有专家根据患者的应答情况，适当延长疗程。AASLD慢性乙型肝炎临床指南中对于核甘（酸）类似物治疗疗程的建议是:HBeAg阳性慢乙肝患者在出现血清学转换后，应继续持续治疗6个月，然后可停止治疗。对

10、于HBeAg阴性慢乙肝，建议一直治疗到出现HBSAg清除，才停止治疗。治疗结束后一定要密切监测以防病毒学复发和病情加重。对于失代偿肝硬化和肝移植后肝炎复发者，推荐终生治疗。（8）治疗的监测和随访治疗过程中应对相关指标定期监测和随访，以评价疗效和提高依从性：（1）生化学指标治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；（2）病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBSAg、HBeAg,抗-HBe和HBVDNA；（3）根据病情需要,检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酎等指标；（4）HBsAg和HBeAg水平的检测，对疗效预测有重要价值。（9）核甘（酸）类似物耐药的预防及处理核甘（酸）类似

11、物耐药的有关定义病毒学突破是指在连续治疗中达到病毒学应答后血清HBVDNA自最低值上升11OglO（IO倍）；病毒学反弹是指在连续治疗中达到病毒学应答后，血清HBVDNA上升20,000IUmL或超过治疗前的水平；生化学突破是指在连续治疗中达到复常后，ALT上升超过正常值上限；基因型耐药是指检测到可导致对正在治疗的核甘类药物耐药的突变；临床耐药是指在基因型耐药基础上出现病毒学反弹和生化学突破。核甘（酸）类似物耐药的预防与监测最有效的措施是避免不必要的治疗。其他措施还有：初始治疗选用强效抗病毒和低耐药发生率的药物或联合治疗；早期治疗（如治疗3个月）无应答者应及早改用其他药物（换药策略）；治疗过程

12、中（如治疗24周或48周）表现为部分应答或不充分应答者，采用加药治疗策略。治疗过程中需对核甘（酸）类似物耐药性进行监测。治疗期间每3-6个月检测血清HBVDNA（PCR法），对于病毒学反弹的患者确认其服药的依从性，用基因型检测确认抗病毒耐药的发生。核甘（酸）类似物耐药的处理对于LAM耐药者，加ADV或替诺福韦；或停LAM,换用TrUVada（恩曲他滨20OnIg和替诺福韦30OnIg）；或停LA换用ETV,但易发生恩替卡韦耐药。对ADV耐药者，加用LAM；或停LA换用TrUVada；或换用或加用ETV。对ETV耐药者，换用或加用阿德福韦或替诺福韦。对LdT耐药者，处理方法同LAM耐药者。（10

13、）特殊人群的治疗HBV/HIV合并感染患者的治疗对于符合慢性乙型肝炎诊断标准的患者应当实施治疗。一过性或轻微ALT升高（12XULN）的患者应当考虑肝活检。对于没有进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者，应当选用无抗HIV活性药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇化干扰素Q、阿德福韦酯。尽管替比夫定无抗HlV活性，但在这种情况下也不应当选用。对于将要同时进行抗HBV和抗HlV治疗的患者，应当选用对这两种病毒均有效的药物。优先选用拉米夫定加替诺福韦或恩曲他滨加替诺福韦。对于正在接受有效HARRT治疗的患者，若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素、阿德福

14、韦酯或恩替卡韦治疗。对于拉米夫定耐药患者，应当加用替诺福韦或阿德福韦酯治疗。当需要改变HAART方案时，不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物，除非患者已经获得HBeAg血清转换，并完成了足够的巩固治疗时间。需要接受免疫抑制剂治疗或细胞毒性治疗的慢性乙型肝炎病毒感染者的治疗。对于HBV感染高危人群，在启动化疗或免疫抑制剂治疗之前应当检测HBSAg。对于接受肿瘤化疗或确定疗程的免疫抑制剂治疗的慢性乙型肝炎病毒感染者，推荐在启动治疗同时实施预防性抗乙型肝炎病毒治疗。基线HBVDNAV2000IUml的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后应当继续治疗6个月。基线HBVDNA水平较高（2

15、000IUml）的患者，应当持续治疗直至达到和免疫功能正常患者同样的治疗终点。对于预期疗程W12个月的患者，可以选用拉米夫定或替比夫定。对于预期疗程更长的患者，应优先选用阿德福韦酯或恩替卡韦。恩替卡韦比阿德福韦酯起效更快，可能是更合适的选择。干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。对于有症状的急性乙型肝炎患者的治疗仅暴发性乙型肝炎和病程迁延的急性重型乙型肝炎患者才有抗病毒治疗指征。优先选用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦。.应当持续治疗直至确认HBSAg清除，对于实施肝移植的患者疗程尚未确定。禁用干扰素肝移植患者对于拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者，应于肝移植术前1-3个月开始服用拉米夫定，每日100mg口服，术中无肝期加用HBIG,术后长期使用拉米夫定和小剂量HBlG（第