DICER1 综合征相关肿瘤与中枢神经系统表现研究进展.docx

《DICER1 综合征相关肿瘤与中枢神经系统表现研究进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《DICER1 综合征相关肿瘤与中枢神经系统表现研究进展.docx（9页珍藏版）》请在优知文库上搜索。

1、DICERl综合征于1996年首次报道，是1种罕见的基因遗传性疾病，由于DICERl基因突变导致机体易患各种良恶性肿瘤，主要为多发结节性甲状腺肿、胸膜肺母细胞瘤、囊性肾瘤、卵巢Sertoli-Leydig细胞瘤、睫状体髓质上皮瘤、子宫颈胚胎型横纹肌肉瘤、分化型甲状腺癌等，其发病机制是由于编码核糖核酸内切酶的DlCERl基因发生突变，从而导致微小RNA的合成与表达障碍，诱发肿瘤。目前，国内对该疾病鲜有报道，国外对该疾病也尚未形成完整的诊疗标准，临床上极易造成误诊和漏诊。本文对DICERl综合征的遗传基础、相关肿瘤的临床表现、诊断、治疗、监测和管理进行文献综述。DICERl综合征，也称为胸膜肺母细

2、胞瘤家族性肿瘤易感综合征，是1种罕见的由DICERl基因突变导致机体易患各种良恶性肿瘤的常染色体显性遗传性疾病。该病于1996年首次在临床发现并得以命名，并于2009年在家系分析中明确该疾病与DICERI基因遗传突变有关门。目前，DICERl综合征在全球的发病率尚不明确。而DlCERl综合征的临床表现呈多样化，原因与患者可出现1种或多种相关肿瘤，且同一家系患者所出现的肿瘤也各不相同有关2。目前，国内鲜有对DlCERl综合征的报道，由于国内医师对该疾病的认识不足，很可能导致这部分患者在临床上被忽视。本文从DICERl综合征的遗传基础、相关肿瘤的临床表现出发，对其诊断、治疗、监测和管理进行文献综述

3、。一、遗传基础DICERl综合征是I种常染色体显性遗传病，1个基因拷贝突变就足以增加肿瘤的发生风险。Hill等1于2009年报道了DICERl综合征是由DICERI基因突变所致。这也是1种与微小RNA(miRNA)成熟相关的基因突变导致人类肿瘤的疾病。DICERl基因位于14号染色体q32.13,编码核糖核酸酶In(RNA酶In)家族中的核糖核酸内切酶DlCER蛋白，DICER蛋白直接参与调控RNA干扰(RNAi)途径。在经典的miRNA生物学通路中，DICER蛋白在另1种RNABillDROSHA蛋白的下游发挥作用，促使长度约60个核甘酸的RNA前体剪切折叠形成长度约22个核甘酸的成熟miR

4、NA。每条miRNA与目的mRNA结合，阻碍mRNA与核糖体的结合，从而抑制调控基因表达的后续翻译。DICERl基因突变导致miRNA功能失调，促使DlCERl综合征患者抑癌基因功能缺失，或者致癌基因功能增强3,进一步诱发多种肿瘤的发生。除此之外，DICER蛋白在核糖体RNA加工、DNA加工和细胞凋亡方面也发挥重要作用4DICERl基因敲除的胚胎不能存活，也无法培养出DlCERl基因缺失的胚胎干细胞。一般情况下，DlCERl基因的1个等位基因部分或完全失活，抑癌基因易发生突变。但抑癌基因需要“二次打击”完全丧失功能后才会导致肿瘤的发生。在DICERI基因相关的肿瘤中发现，首次基因突变后确实存在

5、“二次打击”，但是这仅局限于编码RNA酶HIb内切酶功能的DlCERl基因序列的限制区5RNA酶Inb结构域错义突变主要涉及5个“热点”密码子：El705D1709、GI809、D1810和E1813。该结构域的功能通常是将miRNA前体裂解为成熟miRNA的长度。此外，这些二次突变几乎都是单一碱基突变导致的氨基酸异常，与第1次基因突变相比，这仅仅破坏了蛋白质功能，而不造成整体蛋白的缺失。据估计，致病性DlCERl基因突变导致个体的发病率为1:2500-1:870,而已知的失活突变导致个体的发病率为1：106006。二、临床表现DICERl综合征相关肿瘤的临床表现多种多样，最常见的是甲状腺肿瘤

6、、胸膜肺母细胞瘤(Pleuropulmonaryblastoma,PPB)、卵巢性索间质肿瘤和囊性肾瘤等相关肿瘤的临床表现，较少见的是睫状体髓质上皮瘤(ciliarybodymedulIoepithelioma,CBME)、子宫颈胚胎型横纹肌肉瘤(Cervicalembryonalrhabdomyosarcoma,CERMS)、鼻软骨间叶错构瘤、垂体母细胞瘤、松果体母细胞瘤以及其他中枢神经系统肿瘤等相关肿痛的临床表现。大多数DlCREI综合征相关肿瘤发生在40岁以下的人群中，如甲状腺肿瘤、囊性肾瘤通常在儿童或青少年发病，PPB好发于婴儿和6岁以下的儿童，卵巢性索间质肿瘤最常见于40岁之前的女性

7、。本文对主要的DICERl综合征相关肿瘤的临床表现进行综合分析,(一)DlCERl综合征相关的甲状腺肿瘤多发结节性甲状腺肿(multinOdUlargoiter,MNG),甲状腺腺瘤、分化型甲状腺癌是常见的DICERl综合征相关甲状腺肿瘤。2017年，Khan等7研究发现，大约75%的DICERl综合征女性患者和16%的男性患者患有MNGo而DICERl综合征患者患有分化型甲状腺癌的风险是正常人群的1618倍，通常在儿童或青春期发病，发病年龄明显早于正常人群8。DICERl综合征相关甲状腺肿瘤患者的主要临床表现为甲状腺肿大和甲状腺功能亢进。DICERl综合征相关的分化型甲状腺癌的病理类型多为乳

8、头状癌和滤泡状甲状腺癌，通常不发生淋巴血管浸润、甲状腺外侵犯和区域淋巴结转移。研究表明，DICERl基因突变的MNG患者其miRNA整体下调，无论DICERl基因的突变位点如何变化，女性比男性都更易患甲状腺癌9。(一)DlCERl综合征相关的PPBPPB也是常见的DlCERl综合征相关肿瘤之一，是1种来源于胸腔或肺部的儿童罕见肿瘤,首次可在6岁之前发病101050%70%的PPB患者存在DlCERl基因突变。且DlCERl综合征相关的PPB患者均存在DICERl基因胚系突变和体细胞突变1门，主要表现为DICERl基因功能缺失突变，其次是RNA酶Inb结构域热点错义突变。PPB有4种类型(1)I

9、型：囊性生长，具有恶性潜能，发病年龄为02岁。主要表现为肺部巨大囊肿引起的呼吸困难或囊肿破裂导致的气胸。在无症状儿童中，偶尔因非呼吸道症状行影像学检查而发现肺囊肿。I型患儿的5年存活率为91%12。(2)退化的I型(Ir型)：与I型十分相似，同样是囊性生长，但不含癌细胞，属于良性肿瘤，可在任何年龄发病。但如果在4岁之前发病，易进展为11型或In型。Ir型患者的临床表现同I型,5年存活率为91%12。(3) II型：由囊性肿瘤和癌混合而成，发病年龄为15岁。患儿通常出现体重下降、发热、气促或影像学检查显示肺部阴影等症状，5年存活率为71%12。(4) In型：是1种纯实性、侵袭性的肉瘤，发病年龄

10、为1.56岁。In型PPB患儿症状与11型相同，5年存活率为53%12。H型和In型PPB远处转移的常见部位是脑、骨、局部胸淋巴结和肝脏。()DlCERl综合征相关的囊性肾瘤DICERl综合征相关的囊性肾痛好发于04岁儿童，大约12%的PPB患儿同时合并囊性肾瘤13。在囊性肾瘤患者中，DICERl基因发生遗传突变的概率是73.2%14。Wu等15报道了1例囊性肾瘤患者DlCERl基因同时存在胚系突变和体细胞突变。DICERl综合征相关的囊性肾瘤属于良性肿瘤，主要表现为血尿、腰痛和腹部包块。(四)DICERl综合征相关的卵巢性索间质肿瘤DICERl综合征相关的卵巢性索间质肿瘤的常见类型是卵巢Se

11、rtoli-Leydig细胞瘤(ovarianSertoli-Leydigcelltumors,oSLCT),偶见于幼年型颗粒细胞瘤(juvenilegranulosacelltumor,JGCT)和两性母细胞痛。l.oSLCT：较罕见，在所有卵巢肿瘤中占比不足0.5%,其发病年龄为245岁，好发于1025岁16。OSLCT虽属于恶性肿瘤，但预后较好，死亡率低于5%。研究证实，oSLCT与DICERl基因突变有关，57%的OSLCT患者存在DlCERl基因胚系突变17,且超过60%的oSLCT患者DICERl基因突变位点在RNA酶III结构域。OSLCT由多种细胞成分组成，包括SertoIi细

12、胞和Leydig细胞。这些细胞分泌大量雄激素，导致患者体内雄激素水平升高。oSLCT的临床表现主要为盆腔包块和高雄激素症状，如体态男性化、多毛症、声音低沉和瘗疮。大部分DICERl综合征相关的OSLCT的恶性程度属于中分化，手术病理分期根据国际妇产科联盟（FIGO）分期标准为I期，一般累及单侧卵巢。APeHaniZRuiz等18报道了2例OSLCT合并甲状腺癌的患者均存在DICERl基因杂合突变，提示，OSLCT患者同时合并甲状腺癌时应高度怀疑DlCERl综合征相关肿瘤。2 .JGCT：通常表现为两种类型，I种好发于性早熟的儿童，FIGO分期通常为Ia期，预后较好口9；另1种好发于10岁以上儿

13、童和青少年，伴或不伴有性激素体征，这类肿瘤侵袭性更强20。DlCERl基因相关的JGCT的手术病理分期与预后密切相关。目前的研究报道中，仅有少量JGCT患者出现DlCERl基因突变。其中1项研究发现，8例JGCT患者中2例存在DICERl基因突变21；另I项研究显示，14例JGCT患者中仅有1例出现DlCERl基因体细胞突变22；还有1项对19例JGCT患者的研究未发现DICERI基因胚系突变或体细胞突变阳性病例23。3 .两性母细胞瘤：极其罕见，好发于成年人24。年轻女性患者可能出现雄激素或雌激素分泌过多的症状，超过40%的两性母细胞瘤患者存在DICERl基因体细胞突变。DICERl基因相关

14、的两性母细胞瘤通常在肿瘤早期即可发现，恶性潜能尚不明确。（五）DlCERl综合征相关的CBMECBME好发于儿童，也可发生于成年人。Priest等25报道的550-600例PPB患者中，共发现4例患者合并CBME,PPB合并CBME的概率不足1%；而CBME既往有PPB病史的概率为5%26。在1项103例DICERI基因突变患者的研究中发现，只有3例患者同时合并DlCERl基因相关的CBME27。CBME的主要临床表现为视力下降、斜视或白瞳症，眼科检查可发现睫状体肿块、半脱位白内障或继发性青光眼。PrieSt等25报道的4例PPB合并CBME患者，平均诊断年龄为7岁；其中2例患儿家长发现儿童视

15、力下降、1例患儿学校视力检查未通过、1例患儿出现头痛和瞳孔变色，4例患儿中3例出现与肿瘤相关的白内障，4例患儿在诊断CBME后存活了7个月44年不等。虽然CBME在组织学上是1种恶性肿瘤，但很少发生远处转移，死亡率较低。通常导致CBME死亡的原因不是全身转移而是颅内扩散。（六）DlCERl综合征相关的CERMSCERMS是1种罕见的恶性肿瘤，属于横纹肌肉瘤，目前国内外报道的例数不足300例。CERMS的发病年龄为445岁，高发年龄为1020岁28。横纹肌肉瘤是起源于向横纹肌细胞分化的原始间叶组织的】组恶性软组织肿瘤，占恶性肿瘤的3%6%,常见的发生部位为头颈部（38%）,其次是泌尿生殖道（30

16、%）29-30横纹肌肉瘤的病理类型分为4型，胚胎型、腺泡型、硬化型和多形型，胚胎型横纹肌肉瘤是最常见的类型，大约占68%,又分为3种亚型，葡萄簇型、梭形细胞型和未分化型14。CERMS大多是葡萄簇型，临床症状主要为阴道不规则流血和子宫颈赘生物。CERMS缺乏特征性临床表现，病灶的外观与息肉极其相似，临床上容易误诊。最新的研究显示，16例CERMS中有15例存在DlCERl基因突变，其中IO例含有2个DICERI基因变异，包括1个DICERl基因功能缺失变异和1个RNA酶HIb热点突变31。三、诊断DICERl综合征相关肿瘤的诊断，需结合临床表现、影像学检查和病理检查结果综合评估，通过证实致病基因为DlCERl基因杂合突变或可疑DlCERl基因功能丧失，即可明确诊断。首先行基因序列分析，如果没有