最新子宫内膜癌多学科团队协作诊疗临床实践中国专家共识要点.docx

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1、最新子宫内膜癌多学科团队协作诊疗临床实践中国专家共识要点摘要子宫内膜癌的发病率居中国妇科恶性肿瘤第2位，随着分子病理学的发展，子宫内膜癌的诊疗迎来了新的机遇和挑战。多学科团队（MDT）协作模式是当代肿瘤临床诊疗工作的大势所趋。本共识旨在从MDT协作的角度对子宫内膜癌临床诊疗中疑难、棘手的问题进行循证分析，形成共识和推荐意见。本共识专家组成员经讨论后设定了6个主题：（1）子宫内膜癌的分子分型和分子病理；（2）初治子宫内膜癌的危险程度分层；（3）晚期、复发的难治性子宫内膜癌的治疗；（4）特殊病理类型子宫内膜癌的临床综合管理；（5）保留生育功能的治疗；（6）Lynch综合征的诊治。以临床实践问题为切

2、入点，针对6个不同主题设立的各工作小组对文献进行预选和整理；专家组成员经过两次专题讨论会，整合不同学科的意见，结合国内外研究证据，并最终投票产生共识。本共识以高水平研究证据为基础，结合临床MDT协作相关的实际问题，对以上6个主题内容进行临床实践的建议和推荐，以期服务于临床，进一步改善子宫内膜癌患者的预后和生命质量。子宫内膜癌的发病率居中国妇科恶性肿瘤第2位，2020年国际癌症研究机构（InternationaIAgencyforResearchonCancer,IARC）的GLoBoCAN数据库发布，中国子宫肿瘤新发病例81964例，死亡病例16607例，年龄标准化发病率为7.6/100000

3、,死亡率为1.4/100000c1o既往认为，子宫内膜癌的生物学特性相对一致，大多发生于绝经后妇女，中位发病年龄为63岁，确诊时多数是早期（80%为I期），预后相对较好，5年生存率可达95%。以往对子宫内膜癌只是笼统地采取二分类方法，分为预后相对较好的I型和预后较差的Il型子宫内膜癌，治疗方式较为固定和模式化23o但是，随着医疗技术的发展和大规模临床研究结果的不断积累，子宫内膜癌的诊疗迎来了新的机遇和挑战。例如，越来越多的年轻子宫内膜癌患者希望保留生育功能；分子分型逐渐揭示了子宫内膜癌生物学特性的基础，可能为临床治疗策略带来革命性的变化；早期（I、Il期）高危型患者补充放疗或化疗的选择；免疫抑

4、制剂、抗体偶联药物以及小分子靶向药物对晚期（Ill、IV期）、复发患者的治疗效果及预后影响等。对疾病的认识越深入，诊疗和管理就越复杂。如今，子宫内膜癌已不再是简单的手术病理分期，除了常规的病理科、超声科、影像科、外科相关科室以外，分子病理科、肿瘤内科、放疗科、介入科、生殖医学科、遗传学科等学科也加入到妇科肿瘤医师抗击子宫内膜癌的团队中，为子宫内膜癌的综合治疗而联手奋进。因而，多学科团队（mu11i-discipIinaryteam,MDT）协作已成为子宫内膜癌临床诊疗中的一种重要模式。本共识旨在从MDT的角度对子宫内膜癌临床诊疗中疑难、棘手的问题进行循证分析，形成共识和推荐意见。专家组成员经过

5、两次专题讨论会，以临床实践问题为切入点，整合不同学科的意见，结合国内外研究证据，并最终投票产生共识。希望本共识能切实服务于临床实践，为进一步改善子宫内膜癌患者的预后和生命质量助力。本共识的制定流程及方法：由妇科肿瘤、病理、放疗等多学科专家组成专家组，共36名成员，被分配到6个不同主题的工作小组中。6个主题包括：（1）子宫内膜癌的分子分型和分子病理；（2）初治子宫内膜癌的危险程度分层；（3）晚期、复发的难治性子宫内膜癌的治疗；（4）特殊病理类型子宫内膜癌的临床综合管理；（5）保留生育功能的治疗；（6）LynCh综合征的诊治。首次会议由所有专家组成员参加，确定每个主题对应的临床相关问题。随后，每个

6、工作小组负责检索并整理主题相关文献，文献将统一根据问题相关的人群、干预方案、研究设计在中文（知网、维普网）及英文（Medline,CochraneIibrary,EMBASE）数据库中进行检索，发表时间限定在近10年内；在形成对每个问题的初步建议后，对证据的级别（表1）进行判定。之后，每个工作小组的建议提交给整个专家组进行讨论，根据需要各工作小组进行修改。最后，再次召开所有专家组成员参与的共识讨论会，通过投票来确定专家组对每项建议的推荐及共识程度，并根据欧洲妇科肿瘤学会（EuropeanSocietyofGynaecologicalOncoIogy,ESGO）/欧洲放射肿瘤学会（EUroPea

7、nSocietyforRadiOtherapyandOncoIogy,ESTRO）/欧洲病理学会（EUroPeanSOCietyfOrPathOlOgy,ESP）共识的改编版本来定义推荐强度（表2）。表i证据级别及其描述证据级别描述i级 u级 In汲ID期随机对照临床试验和（或）荟萃分析前瞻性的临床研究或小型随机对照临床试验病例报告或广泛的临床经验表2推荐强度及其描述雁一期KitA：一利证临B收推柞:心成中等级91证据支格小限的临比贝fitCil择性推存：无充分ii据证明临床获春或不获益Jt法超过凤龄（不良小件、花费等）D收不橙特:中等级别让据证明不Ia餐柒结局E绝ii也不一躺一、子宫内膜癌的

8、分子分型和分子病理1.分子分型：2020年第5版WHO女性生殖器官肿瘤分类c3中，子宫内膜癌的病理类型包括子宫内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌、未分化癌、去分化癌、癌肉瘤、混合性癌、胃型（胃肠型）黏液性癌、中肾样癌、鳞癌等。组织学病理分型及病理分级是子宫内膜癌的重要预后因素，但是仍不能充分反映子宫内膜癌生物学行为的异质性。另外，部分高级别（G3）子宫内膜癌的组织学病理分型困难、可重复性低。分子分型可以作为组织学指标的有效补充，实现更加精确的子宫内膜癌预后风险分层，并指导临床治疗。2013年癌症基因组图谱（thecancergenomeatIas,TCGA）项目通过对373例子宫内膜癌包括低级别（

9、G1、G2）、高级别子宫内膜样癌及浆液性癌的多组学研究，将子宫内膜癌分为4种分子亚型，即POLE超突变（POLE-UItramUtated）型、高度微卫星不稳定性（highmicrosateIliteinstabiIity,MSl-H）型、低拷贝数型（内膜样）、高拷贝数型（浆液样）I】o该分子分型可用于子宫内膜癌患者的预后和复发风险评估，PoLE超突变型患者预后良好，高拷贝数型预后最差，而MSI-H型和低拷贝数型的预后中等。TCGA分子分型采用多组学技术，临床应用难度大。TaIhOUk等6.71应用免疫组化法检测4个错配修复（mismatchrepair,MMR）蛋白（包括MLH1、PMS2M

10、SH2和MSH6蛋白)以及p53蛋白分别确定微卫星不稳定性(microsateIliteinstability,MSI)状态和p53状态,并应用测序方法检测POLE基因的核酸外切酶结构域突变(exonucIeasedomainmutations,EDM)情况，形成简化的分子分型方法。多个大样本量研究显示，简化的分子分型方法与TCGA分子分型结果的一致性高，且简单易操作，更适合临床应用，逐步进入临床实践中。简化的分子分型方法将子宫内膜癌分为以下4种分子亚型，即POLE突变(POLEmut)型、错配修复缺陷(mismatchrepairdeficient,MMR-d)型、p53异常(p53abn)

11、型、无特殊分子改变(nospecificmoIecuIarprofiIe,NSMP)型S.一。其中，MMR-d型、NSMP型和p53异常型分别对应于TCGA分子分型中的MSI-H型、低拷贝数型和高拷贝数型。POLE突变型患者的预后良好，MMR-d型和NSMP型预后中等，而p53异常型预后较差。组织学病理分型与分子分型间存在一定的关联10o在低级别子宫内膜样癌中，大部分为NSMP型，小部分为MMR-d型，POLE突变型和p53异常型少见。在高级别子宫内膜样癌中，MMR-d型、PoLE突变型和p53异常型占比均明显增高；去分化和(或)未分化癌患者中，约1/2为MMR-d型；浆液性癌几乎均为p53异

12、常型。高级别子宫内膜样癌在临床、预后和分子层面上具有显著异质性，是最有可能获益于分子分型的子宫内膜癌病理类型“2，”】；其他特殊类型的子宫内膜癌也很有可能从分子分型中获益。分子分型可以与传统临床病理因素结合改进子宫内膜癌的风险评估，并可能成为影响子宫内膜癌治疗决策的重国际妇产科联盟（InternationaIFederationofGynecoIogyandObstetrics,FIGO）2023年（FIGO2023）的子宫内膜癌分期标准建议，在条件许可时将分子分型添加至分期标准中，以更好地评估预后。如果为POLE突变型子宫内膜癌，局限于子宫体，或累及子宫颈的病变，无论淋巴脉管间隙浸润（Iym

13、phaticvascuIarspaceinvasion,LVSI）程度、任何病理类型，分期均归为Iam-POLEmut期（其中“m”表示分子分型）；而p53异常型子宫内膜癌，局限于子宫体且合并任何程度的肌层浸泗，无论是否有子宫颈受累、LVSl和任何病理类型，都归为IlCm-P53abn期；如为MMR-d型或NSMP型子宫内膜癌，则不会改变FIGO分期，但也应将相应分子分型标注在FIGO分期中。对于基于传统临床病理参数的FIGOIll期和IV期子宫内膜癌患者，如果分子分型已知，也不会改变传统FIGo分期，但应将相应分子分型标注在FIGO分期中以进一步积累数据。问题1:应该对哪些子宫内膜癌患者进行

14、完整的分子分型检测？推荐意见：条件许可时，建议对所有子宫内膜癌患者进行完整的分子分型（包括POLE突变型、MMR-d型、p53异常型、NSMP型）检测，以指导预后风险分层和治疗决策。（证据级别：Il级；推荐强度：A）在资源有限地区，如果不能对所有子宫内膜癌患者进行分子分型检测，至少应该行MMR和p53蛋白的免疫组化染色，在MMR和p53蛋白表达正常的情况下，低危型患者可考虑省略PoLE基因突变检测。（证据级别：Ill级；推荐强度：A）问题2：应该对哪些病理类型的子宫内膜癌进行分子分型检测？推荐意见：条件许可时，建议对所有病理类型的子宫内膜癌进行完整的分子分型检测（证据级别：Il级；推荐强度：A

15、）O在资源有限地区，如果不能对所有子宫内膜癌患者进行分子分型检测，可考虑优先对高级别子宫内膜样癌、分型困难的高级别子宫内膜癌、去分化和（或）未分化癌进行完整的分子分型检测（证据级别：川级；推荐强度：B）o分子分型在子宫内膜中肾样癌、胃肠型黏液性癌等罕见病理类型中的价值有待于进一步探讨（证据级别：川级；推荐强度：OO问题3:在FIGO2023分期体系中，分子分型是否会影响子宫内膜癌分期？推荐意见：在FlGo2023分期体系中，分子分型为POLE突变型或p53异常型会影响早期子宫内膜癌的分期。若为POLE突变型子宫内膜癌，局限于子宫体，或累及子宫颈的病变，无论LVSI程度、病理类型，分期均归为Ia

16、m-PoLErnUt期；而p53异常型子宫内膜癌，局限于子宫体且合并任何程度的肌层浸泗，无论是否有子宫颈受累、LVSl和任何病理类型，都归为IICm-P53abn期。（证据级别：Il级；推荐强度：A）2.分子分型检测策略及检测标本：美国国立综合癌症网络（NatiOnalComPrehenSiVeCancerNetwork,NCCN）指南15及第5版WHo女性生殖器官肿瘤分类I?1均推荐简化的分子分型方法检测策略，即应用免疫组化法检测4个MMR蛋白和p53蛋白的表达，应用Sanger测序方法检测POLE基因热点突变或EDM。该检测策略的技术简单、检测周期短、性价比高。采用高通量二代测序（next-generationsequencing,NGS）技术可同时检测POLE基因突变、MSl状态和TP53基因突变状态，也是目前国内广泛开展的分子分型检测策略之一。MSI状态检测也可以通过P