最新妊娠期急性脂肪肝临床管理指南要点.docx

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1、最新妊娠期急性脂肪肝临床管理指南要点妊娠期急性脂肪肝(AFLP)是一种罕见但病情危急的产科特有疾病，致死率高，对母儿安全构成严重威胁。为规范临床管理，改善母儿结局，特制定本指南。基于前期多次的临床问卷调查环节，指南制定小组确定了临床医师最关注的9个临床问题，并对其逐一给出了推荐意见，包括：AFLP的门诊筛查、诊断、术前风险评估、分娩方式选择、麻醉方式选择、围产期并发症、人工肝治疗的指征、预后的评估及治疗期间如何监测，涵盖了AFLP诊治相关的热点问题。01指南的制定程序1 .指南发起机构与专家组成员：本指南由中华医学会妇产科学分会产科学组发起，由推荐意见分级的评估、制订和评价(gradingof

2、recommendationsassessment,deveIopmentandevaIuation,GRADE)中国中心提供技术支持与指导。2 .指南工作组：本指南成立了多学科工作组，主要涵盖产科、消化内科、感染科、肝胆外科、麻醉科、重症医学科及循证医学等学科的专家。证据的检索和评价由兰州大学基础医学院循证医学中心完成。3 .指南注册与计划书撰写：本指南已在国际实践指南注册平台(InternationalPracticeGuidelinesRegistryPIatform,http:/www.guideIines-registry,org)进行了注册(注册号：IPGRP2019CN061)o

3、本指南的设计与制订遵循2014年发布的世界卫生组织指南制定手册7,及2016年发布的“制订/修订临床诊疗指南的基本方法及程序”8,并参考了指南评价工具AGREEIl(AppraisalofGuidelinesforResearchandEvaIuationIl)和报告规范RIGHT(ReportingIternsforPracticeGuidelinesinHeaIthcare)o4 .指南使用者与应用的目标人群：指南的使用者为临床医师。指南推荐意见的应用目标人群为可疑或确诊的AFLP孕妇。5 .临床问题的遴选和确定：通过系统查阅AFLP领域已发表的文献，工作组初步拟定了45个临床问题，以在线

4、问卷(https:/)的形式对临床问题的重要性进行打分(5分，1分为不重要，5分为很重要)。第一轮调研回收了国内各级医院809位产科、感染科、麻醉科、重症医学科、肝胆外科、消化内科医师及多位AFLP痊愈孕妇的答卷。基于对第一轮临床问题的反馈结果，工作组进一步整理出22个临床问题，并对13位产科、麻醉科、重症医学科、消化内科及感染科专家开展了第二轮调研，最终遴选出本指南拟解决的9个临床问题。6 .证据的检索：工作组针对最终纳入的临床问题与结局指标，按照人群、干预、对照和结局(popuIation,intervention,comparisonandoutcome,PICO）原则对其进行解构，并根

5、据解构的问题检索：（1）MEDLINECochraneLibraryEpistemonikosCBM、万方和中国知网（CNKI）数据库，主要纳入系统评价、荟萃分析（Meta分析）和网状Meta分析,检索时间为建库至2020年6月；（2）UPTODate、DynaMed、MEDLINE.CBM、万方和CNKI数据库，主要纳入随机对照试验（randomizedcontrolledtrial,RCT）、队列研究、病例对照研究、病例系列、流行病学调查等原始研究，检索时间截止至2020年6月；（3）英国国家卫生与临床优化研究所（NatiOnalInstituteforHealthandCareExceI

6、Ience,NICE）苏格兰校际指南网络（ScottishIntercolIegiateGuidelinesNetwork,SIGN）等官方网站，以及MEDLINE和CNKI数据库，主要检索AFLP领域的相关指南；（4）补充检索Google学术等其他网站。按照系统评价、RCT研究、队列研究和病例对照研究的顺序选择证据。7 .证据的评价与分级：证据小组应用系统评价偏倚风险评价工具（ameasurementtooItoassesssystematicreviews,AMSTAR）对纳入的系统评价、Meta分析和网状Meta分析进行偏倚风险评价。使用Cochrane偏倚风险评价工具（riskofbi

7、aStOoI,ROB;针对RCT研究）、诊断准确性研究质量评价工具（quaIityassessmentofdiagnosticaccuracystudies,QUADAS-2;针对诊断准确性试验研究）、纽卡斯尔-渥太华量表（NewcastIeOttawaseaIe,NOS;针对观察性研究）等对相应类型的原始研究进行方法学质量评价。评价过程由两人独立完成,若存在分歧，则共同讨论或咨询第三方解决。使用GRADE方法对证据和推荐意见进行分级。基于非直接证据或专家意见、经验形成的推荐定义为良好实践声明(goodpracticestatement,GPS)o8 .推荐意见的形成：专家组基于证据小组提供的

8、国内外证据汇总表，同时考虑了中国妇女的偏好与价值观、干预措施的成本和利弊平衡后，提出24条推荐意见，于2020年5月22日进行了线上讨论和共识，并分别于2021年2月4日和19日进行两轮德尔菲法推荐意见调查，前后共收集到78条反馈建议，定稿时间为2021年3月27日。9 .指南的更新：本指南计划在35年内对推荐意见进行更新。更新方法将按照国际指南更新流程进行。10 .未来的研究方向：因本指南更多侧重产科管理，未来对本指南的更新过程中，将会从产儿科一体化的角度进行更新，增加对AFLP孕妇新生儿管理的推荐意见。02、AFLP临床热点问题及管理策略问题1：如何确定AFLP孕妇门诊筛查的时机及指标？【

9、推荐意见】1-1建议将妊娠3537周作为高危孕妇门诊筛查的时机(GRADE分级:1C)o1-2推荐将血常规、肝功能和凝血功能检查作为门诊筛查的一线指标(GRADE分级：1C)o1- 3对门诊首次筛查可疑的孕妇宜尽快再次进行上述指标的复查，尽早识别AFLP(GRADE分级：GPS)o【证据概述】来自全球多个团队的研究结果(n均50)4,9-11显示，AFLP的平均发病孕周为3537周(范围：242周)。根据既往10年来自不同国家和地区的回顾性研究报道结果分析12-14,AFLP孕妇常见的临床症状为恶心呕吐(52.4%60.0%)、腹部不适(21.4%70.6%)、黄疸(35.5%),常见的实验室

10、异常指标有血清总胆红素(totaIbiIirubin,TBlD升高(100.0%)、转氨酶升高(95.8%100.0%)、白细胞计数增多(83.3%94.0%)、凝血功能异常(83.3%100.0%)、肾功能异常(53.0%77.7%)、血糖降低(33.3%71.0%)0250%80.0%的孕妇肝脏超声检查提示腹水或明亮肝。【推荐说明】虽然本指南中推荐妊娠3537周作为门诊筛查时机，但是由于AFLP的发病时间存在较大的个体差异，部分孕妇的发病时间可能早于本指南的推荐筛查时间，因此，对于妊娠期任何孕周出现明显的乏力、恶心、呕吐等不适症状者应立即进行门诊筛查。AFLP孕妇的临床特征、实验室及超声检

11、查异常率85%的临床指标有：白细胞计数升高、肝功能异常、凝血功能异常。因此，建议将血常规、肝功能及凝血功能检查作为门诊一线筛查指标。上消化道表现、肾功能、肝脏超声检查、低血糖等可作为评估病情的指标。对于门诊首次筛查可疑的孕妇，其复查的间隔时间目前暂无明确的研究和报道，本指南工作组组织了多次专家论证会，形成了“尽快再次进行上述指标的复查”的GPSo问题2：如何对AFLP进行诊断？【推荐意见】2- 1推荐临床医师使用Swansea标准进行诊断（GRADE分级：1C）o2- 2对不能满足Swansea诊断标准的疑似AFLP孕妇，推荐尽快复查肝功能及凝血功能（GRADE分级：1C）o3- 3AFLP的

12、诊断以临床诊断为主，肝组织活检不作为必须的诊断依据（GRADE分级:2D）o【证据概述】Swansea诊断标准于2002年正式推出，该标准包括4个方面，14个条目，符合6个及以上的条目诊断为AFLP15o英国的一篇队列研究(n=1132964)4显示，在确诊的AFLP孕妇中，临床评估与使用Swansea诊断标准的符合率为97%,=0.78,基本一致。2019年，我国的诊断准确性研究(n=404)16显示，Swansea诊断标准与国内诊断标准在74例AFLP孕妇中的一致率为91.89%;在330例非AFLP孕妇中的一致率为96.06%;两个标准的=0.848,受试者工作特征(ROC)曲线下面积为

13、0.940(95%CI为0.9020.978)2015年，美国胃肠病学会关于妊娠期肝脏疾病的指南17中指出，Swansea标准更适用于晚期AFLP的诊断。我国的一篇回顾性研究(n=18)18指出，早期疑似AFLP孕妇无临床特异性，诊断时应仔细评估肝功能和凝血功能。2016年一篇回顾性研究(n=56)19显示，AFLP孕妇中凝血功能障碍者占54%;多因素IOgiStiC回归分析示凝血酶原时间(PrOthrombintime,PT)延长是AFLP的危险因素之一(ORn.558,95%CI为1.2481.946)。2020年一篇回顾性研究(n=133)20显示，直接胆红素(0R=1.012,95%C

14、I为1.0021.022)和血清肌Sf(0R=1.022,95%CI为1.007,1.036)升高是AFLP产妇死亡的独立危险因素。一篇回顾性研究(n=24)12显示，无肝组织活检的Swansea标准诊断肝微泡性脂肪变性的敏感度为100%(95%CI为77%100%),特异度为57%(95%CI为20%88%),阳性预测值为85%,阴性预测值为100%。2017年我国的一篇回顾性研究(n=52)21显示，无肝组织活检的Swansea标准是诊断AFLP的良好筛选工具，其诊断准确率为94%。【推荐说明】Swansea诊断标准与国内诊断标准诊断AFLP的一致性较好，但Swansea诊断标准的条目化清

15、晰，被世界各国接受，因此，此标准可在临床中推广应用。但临床使用该诊断标准中，要注意Swansea诊断标准中生化指标给出的数值均为异常界值判断的标准，国内使用时需根据检测单位确定的异常界值而定。因为疑似AFLP孕妇早期无临床特异性，所以对于疑似AFLP孕妇，推荐间隔24h复查凝血功能和肝功能。肝组织活检是诊断AFLP的“金标准”，但由于穿刺的有创性，在临床实践中很少使用。且现有研究表明，无肝组织活检的Swansea标准诊断AFLP的敏感度可达100%o因此，临床管理中不推荐肝组织活检作为AFLP诊断的必要条件。问题3:如何评估AFLP孕妇的术前风险？【推荐意见】4- 1建议将血清TBIL,凝血酶

16、原活动度(PTA)或国际标准化比值(internationaInormaIizedratio,INR)、纤维蛋白原、血小板计数、血清乳酸、血清肌酊水平及病程长短作为术前风险评估的指标(GRADE分级：20o3- 2建议将产前PTA1.5)血清TBIL171molL,血小板计数W50X109/L、血清肌酊2133molL血清乳酸25mmol/L和病程超过1周，作为评估术前是否纳入极高危风险管理人群的指标(GRADE分级：2C)o【证据概述】2015年一篇回顾性病例对照研究(n=23)22显示，血清TBIL171mol/L的AFLP孕妇肾功能不全、肺部感染及低蛋白血症的发生率高于胆红素W171mol/L的AFL