脓毒症运动研究重点2023.docx

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1、脓毒症运动研究重点2023在最新脓毒症生存运动指南发布后不久，脓毒症生存研究委员会（由代表欧洲重症医学会和危重病学会的16位国际专家组成的多专业小组）召开了虚拟会议，并反复编写了这篇文章和建议，这是对2018年脓毒症生存运动研究重点的更新。现将临床相关主要内容编译如下。问题1：筛查和识别脓毒症患者的最佳策略是什么？是否可以实时使用预测建模来帮助识别脓毒症？什么是已知的2021年SSC指南强烈建议卫生系统制定脓毒症绩效改进计划，包括筛查脓毒症.及时识别至关重要，因为治疗延迟与更差的结果相关.然而，该指南无法推荐任何筛查方法。脓毒症的识别需要识别感染和急性器官功能障碍，并确定急性器官功能障碍是由宿

2、主反应失调.然而，在实践中，已经开发并验证了许多筛查工具，用于预测临床恶化（转移到ICU）或不良结局（死亡率）。在脓毒症的最新定义发表之前，构成全身炎症反应综合征（SlRS）的标准用于识别高可能患有该疾病的患者。多年来，脓毒症诊断的SIRS标准已在多项改进质量计划中实施.然而，SIRS标准未能确定1/8的脓毒症病例.随着脓毒症的新定义，提出了其他几种脓毒症标识符。最初，提出了快速序贯器官衰竭评估（qSOFA）来预测住院死亡率或ICU住院时间大于3天,在一项针对500,000例住院患者的回顾性研究中，国家早期预警评分（NEWS）在预测急诊科（ED）和疑似感染病房患者的院内死亡率方面优于改良早期预

3、警评分、qSOU和SIRS.相比之下，一项针对26项研究的荟萃分析表明，qSOFA的预后准确性高于NEWS或SIRS.然而，虽然这些工具很简单，有助于识别临床恶化或不良结局的风险，但它们并不是脓毒症特有的。这些工具可能会增加怀疑，敏感性和特异性各不相同，但不能做出诊断。人们对利用电子健康记录（EHR）实施更复杂的算法来识别脓毒症产生了浓厚的兴趣。在回顾性数据中，已经开发并评估了几种算法，显示出很强的判别能力.然而，这些是基于提示脓毒症的编码和/或临床数据，这取决于在没有金标准的情况下基础定义的准确性。这些参考数据也是在经过几个小时的演变后回顾性获得的，算法可能无法与前瞻性及时诊断的标准相匹配，

4、尤其是在尚未形成完整模式的情况下。最终，算法必须导致比没有决策支持更好或更快的治疗。几项事前和观察性队列研究表明，实施脓毒症筛查算法后，治疗过程和结果得到改善）.然而，延迟和误报仍然存在问题。在最近对广泛使用的专有脓毒症预测模型的评估中，93%被确定患有脓毒症的患者在发出警报时已经接受了抗生素治疗.此外尽管在近20%的住院患者中生成警报，但该模型并未识别67%的脓毒症患者，从而造成了巨大的警觉疲劳负担，同时在预测脓毒症发作方面的鉴别力和校准性较差。脓毒症的最佳筛查工具尚不清楚。如果没有准确且可推广的感染、脓毒症、宿主反应失调或器官功能障碍的诊断标准，就很难创建它们。尽管人们对自动脓毒症筛查模型

5、的兴趣和增长，但缺乏优于常规治疗的高质量证据.一项关于自动监测与标准治疗的Cochrane评价仅发现了极低质量的证据，这些证据排除了得出任何有意义的结论.虽然两项随机对照试验（randomizedcontrolledtrialzRCT）表明自动脓毒症筛查有益，但它们相对较小，并应被视为探索性的。未来方向需要研究来确定脓毒症算法，这些算法可推广到不同的EHR,具有足够的敏感性、特异性和阳性预测值，可以纳入临床工作流程。此外，需要研究来测试与常规护理相比，自动脓毒症算法是否能改善结局。这些研究不应仅包括大规模的观察性研究，以确保算法的外部有效性，还应包括前瞻性评估算法附加值的随机对照试验。理想情况

6、下，这些随机对照试验应设计为整群随机对照试验,将单位或医院随机分配为实时模式与静默模式，然后比较结局（不仅包括与患者相关的结局，还包括对医疗保健系统的影响）。算法应加速脓毒症识别，及时触发治疗，并进行调整，以尽量减少错误或不必要的触发导致的警报疲劳。未来研究要解决的问题包括：1）什么定义了宿主对感染反应失调？2）脓毒症算法应该如何训练,应该使用什么作为训练脓毒症算法的金标准？3）如何在临床工作流程中最好地实施动脓毒症筛查？4）如果实施得当，与常规治疗相比，自动脓毒症筛查算法能否改善治疗流程和结果？5）如何在资源匮乏地区最好地实施脓毒症筛查？问题2:脓毒症器官损伤和功能障碍的病因是什么，应该如何

7、定义以及如何检测？2A:脓毒症器官损伤和功能障碍的原因是什么？已知内容免疫和内皮细胞功能障碍、神经机制受损、细胞和代谢失调、微血管功能障碍、氧输送或利用受损、内分泌病、线粒体功能障碍和跨细胞信号转导异常都与脓毒症诱导的器官损伤和功能障碍的病理生物学有关（多器官功能障碍评分MODS）.对细胞、动物和人类的研究表明，内皮细胞有助于宿主对脓毒症的反应，并且脓毒症会诱发内皮功能障碍，从而促进器官损伤和衰竭。动物和人类数据支持细胞代谢阻滞在器官功能障碍和衰竭中的作用。许多研究表明线粒体功能障碍与脓毒症诱导的器官功能障碍，尽管这已经受到其他人的挑战。研究已经确定了细胞色素C氧化酶功能障碍在脓毒症中的作用，

8、以及恢复细胞色素C氧化酶活化在改善脓毒症诱导的线粒体功能障碍方面的有希望的作用.患者代谢组学特征的差异可预测脓毒症结局，研究表明代谢特征、免疫状态、内皮细胞和MODS的发生之间存在关联.最后,在确定中枢神经系统和周围神经系统在调节炎症和器官对脓毒症的反应中的作用方面取得了进展。知识/证据批评的差距非循环细胞（例如内皮细胞、周细胞、边缘白细胞、组织巨噬细胞、神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞等）的作用尚不清楚。这些主要在体外和动物模型中进行研究，而人体研究使用血液生物标志物作为器官功能的代理.迄今为止，大部分工作都使用了还原系统，研究单个细胞谱系，并主要关注免疫细胞。器官系统之间通过循环细胞（免疫

9、细胞、内分泌细胞、微粒细胞）和非循环细胞（神经元细胞、内皮细胞）之间的沟通/相互作用不足的作用需要澄清。经过2年的实验研究，迷走神经在调节炎症反应和脓毒症结果方面发挥着重要作用，迷走神经刺激在脓毒症患者中的作用仍未得到解决。在一项试验性随机对照试验中，经皮耳迷走神经刺激可降低炎性细胞因子，但不影响器官功能（叫.同样，对周围神经系统的直接干预也未能改善肾功能器官损伤与功能障碍之间的关系知之甚少，并且对脓毒症的适应性反应与适应不良反应的构成缺乏了解。脓毒症与宿主合并症在器官功能障碍中的作用尚不明确。我们并不完全了解什么代表足够的器官功能。这使得研究器官损伤和功能障碍的病理生物学变得困难未来方向实时

10、研究人类细胞和组织对脓毒症反应的方法的发展将极大地有助于我们理解脓毒症如何单独和集体影响器官。有必要设计更好的方法来探索器官和组织特异性病理生理学，并提高我们对非循环细胞作用的理解。此外，还需要确定脓毒症如何影响器官内的细胞，什么构成对脓毒症的适应性与适应不良的细胞和器官反应，以及器官和系统的相互作用如何导致脓毒症期间的健康和适应不良反应。2B:我们如何识别器官功能障碍？已知内容脓毒症患者会出现一系列实验室和生理指标，这些指标与疾病严重程度和结局相符。目前，器官损伤和/或功能障碍的诊断依赖于替代指标，例如常用的实验室检查（例如动脉血气分析、肝功能检查、肌酊和凝血标志物）和影像学检查结果。201

11、6年，脓毒症3工作组修订并澄清了脓毒症和脓毒性休克.除了澄清脓毒症被定义为由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍外他们还重点介绍了SOFA的使用，该SOFA结合了实验室变量和干预措施,以识别临床脓毒症。基线升高或SOFA评分升高与死亡率呈正相关.知识/证据批评的差距关于适应性和适应不良功能的区分仍然缺乏明确性，这在很大程度上是因为缺乏金标准。临床研究依赖于器官衰竭的替代指标，而不是器官功能的直接测量。区分器官损伤和器官功能障碍仍然存在问题。需要注意的是，临床上不再使用SOFA评分的某些要素，使用替代血管加压药，并且某些器官不包括在SoFA评分中这共同提示SOFA评分应进行修订。未来

12、方向器官损伤和功能障碍的定义有待进一步明确。评估器官功能的方法，无论是通过生物活性还是更接近功能相关活动的代理指标，都将有助于识别功能障碍。由于器官通常有多种代谢途径（例如肾脏、肝脏），因此问题在于应该研究一种功能性途径还是多种途径，以及如何确定这些途径的优先级？如果这些终点是有帮助的，就需要在病理生物学的背景下理解它们，它们是内在的还是外在的，它们是如何被引出的，以及通过什么机制。开发直接评估人体器官功能的实用方法，而不依赖替代测量，将有助于推动对器官损伤和功能障碍的理解。2C:血液生物标志物（例如细胞因子.趋化因子、脂质介质.代谢物）和/或循环白细胞和血小板的活化谱可用于了解特定器官内发生

13、的情况吗？已知内容生物标志物可用于识别器官损伤和功能障碍，并跟踪对治疗的反应。有些可能大致反映了器官病变的严重程度，例如肝损伤（转氨酶水平升高）、肝功能障碍（例如胆红素水平适度升高）、肝衰竭（胆红素升高、严重凝血功能障碍），但不可否认，存在许多混杂因素。人体研究表明，脓毒症中多种生物标志物的水平发生了变化，并且它们与器官衰竭和死亡率相关,包括内皮活化和损伤的标志物、长链非编码RNAx癌症蛋白生物标志物和脑利钠肽.白细胞活化和功能的标志物也与脓毒症结局相关.红细胞和血小板参数可预测脓毒症的严重程度和结局。知识/证据批评的差距使用生物标志物、细胞和血小板在组织和器官水平上了解脓毒症病理生物学的效用

14、尚不清楚。脓毒症患者循环微粒增加，但应明确其保护作用或有害作用。许多生物标志物的一个重要局限性是，它们没有告知解释生物标志物上升的确切过程。一些标志物可能更具体或更能说明该过程，但大多数生物标志物和器官病理学之间的直接机制联系尚未得到表征。仍然缺乏数据证实循环生物标志物反映了组织水平（例如，神经系统、脂肪组织、脉管系统、间质间隙）的情况。因此，它们在识别和跟踪器官功能障碍或指导治疗方面的效用仍然缺乏明确性。未来方向需要不断创新结合使用临床特征、功能测量和实验室终点（例如影像学、生物标志物、生理学、神经认知）的方法，以了解器官损伤和功能障碍的病理生物学和进展，并指导人类脓毒症研究。需要进一步描述

15、特定生物标志物或生物标志物模式、单个或多个器官损伤或功能障碍之间的关系。问题3:液体复苏初期及以后应如何个体化？3A:脓毒症患者低血压或灌注不足后最初24小时内的最佳液体管理是什么？已知内容脓毒症患者的初始液体管理是治疗的一个重要方面，多年来一直备受争议。尽管液体复苏是重症患者最常见的干预措施之一，但指导脓毒症患者液体复苏的证据却很少。目前的SSC指南建议，对于出现低血压（平均动脉压MAP4mmol/L）的脓毒症患者，应在早期进行固定的30mL/kg平衡晶体液快速复苏。推荐的这一输液量是基于脓毒症血流动力学管理的回顾性研究和RCT观察结果，这些研究和观察结果表明，患者在随机分组前平均接受30毫

16、升/千克的输液，这表明这是标准的临床实践。指导脓毒性休克初期液体复苏后液体管理的证据并不多。目前的SSC指南建议在动态血流动力学变量的指导下追加输液，但由于数据不足，没有就自由或限制性输液策略提出建议。自SSC指南发布以来，有两项大型多中心RCT研究未能证明采用自由输液策略或限制性输液策略在治疗效果上存在差异；此外，随机分配1年后，在死亡率、与健康相关的生活质量或认知功能方面也未发现任何差异。知识/证据批评的差距有必要进行研究，以确定脓毒症伴低血压和灌注不足期间液体复苏的最佳方案，不仅用于初始复苏，也适用于持续复苏。目前固定容量复苏的建议得到松散的支持，虽然这个近似值可能对许多患者有益，但很难相信这种精确的复苏量对所有患者都是必需的或有益的，无论个体因素如何，如合并症、疾病严重程度和脓毒症的来源.在质量改进研究中，液体复苏是包括早期识别和抗生素在内的一系列措施的一部分，并且与死亡率的改