肺毛霉菌病的诊疗体会与思考.docx

《肺毛霉菌病的诊疗体会与思考.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肺毛霉菌病的诊疗体会与思考.docx（13页珍藏版）》请在优知文库上搜索。

1、毛霉菌病是一种罕见但危及生命的侵袭性真菌感染，由毛霉菌目丝状真菌引起。2001-2010年期间，法国毛霉病的发病率从每10万人0.07例增加到0.12例,目前，毛霉病是侵袭性真菌疾病的第四大常见原因，仅次于真菌血症、肺囊虫病和侵袭性曲霉病。其他欧洲国家如西班牙、瑞士和比利时也报道了毛霉病增加的趋势。法国侵袭性真菌感染监测网络（RESSIF）的一项积极监测计划报告称，毛霉病的发病率在2012年至2018年期间保持稳定。在一系列尸检中，毛霉病的发病率为每10,000例尸检1-5例，比侵袭性念珠菌病或曲霉病低10-50倍。值得一提的是，毛霉病的发病率并没有很好的文献记载，因为这种罕见的真菌感染不是一

2、种可报告的疾病，而且很难诊断，因为进行尸检的数量正在减少。印度的发病率更为明显，几乎是世界其他地区的70倍。从1990年到2015年，印度的发病率有所上升。鼻-眶-脑（ROC）型占主导地位，且多与糖尿病（DM）有关。糖尿病已成为一种公共卫生威胁，据估计，2021年全球成人（20-79岁）糖尿病患病率将影响5.37亿人，到2045年将上升至7.83亿人。在印度，这一数字预计将在2021年达到7400万，预计到2045年将上升到1.25亿。最后，2021年5月-7月COVlD-19大流行期间，印度与CoVID-19相关的毛霉病（COVlD-associatedmucormycosis,CAM）病例

3、显著增加。毛霉病于2021年5月在印度成为一种法定疾病，在接下来的三个月里报告了4.7万多例病例。在过去的几十年里，发病率的增加和CAM的出现，在印度被媒体广泛报道为“黑色真菌威胁”（theblackfungusthreat）,引起了公众和卫生当局对毛霉病的注意。在目前对PM的叙述回顾中，我们讨论了最近在危险因素、生理病理、诊断和治疗方面的最新进展。风险因素肺毛霉菌病（PM）主要发生在免疫功能低下的患者中（图1）。血液恶性肿瘤（Hematologicalmalignancies,HM）和实体器官移植是典型的危险因素。毛霉菌感染的部位取决于潜在的疾病。事实上，HM与肺部或播散性毛霉病有关，而DM

4、通常与ROC毛霉感染有关。PM的主要危险因素是HM。在北美、欧洲和法国进行的三项研究表明，在PM患者中，HM患者的比例高达50%-80%相反，在HM患者中，肺是主要受累部位（344J%）.最近在一项研究中证实了PM和HM的关联，该研究重点关注2008-2019年期间法国六个三级中心的114例PM病例。HM是主要的基础疾病（70%）,包括急性髓性白血病患者（24%）、造血干细胞移植（HSCT）接受者（21%）和淋巴瘤患者（13%）。实体器官移植（SolidorgantmnSPIantation,SOT）是PM的第二大常见危险因素。大多数PM病例发生在移植后的第一年。在最近的法国PM研究表明，SO

5、T占17%。相反，在SOT患者中,肺是主要部位。在2005年-2008年进行的一项研究中,这些患者中有一半（53%）发生PM。在另一组116例SOT和毛霉菌病患者中,PM也占主导地位（24%）。在28例SOTPM感染患者中，肾、心、肺移植分别占68%、25%和7%。图I肺毛霉病概述：基础疾病、感染部位、肺侵袭性感染的生理防御和床旁诊断。生理防御：肺泡巨噬细胞可以摄取限制Mucorales徇子生长所必需的铁（Fe）,导致抱子在巨噬细胞内持续存在或被防御机制杀死。另一方面，肺泡上皮细胞表达的整合素-Bl能够识别电子上的COtH7,促进胞子内化生长。这些发芽的抱子被中性粒细胞识别，中性粒细胞产生防御

6、性分子（细胞因子，抗菌肽（AMP）,活性氧（RoS）或穿孔素），导致菌丝损伤。另一方面，电子在有铁存在的情况下（包括巨噬细胞内部和外部）生长并侵入内皮细胞导致入侵。CoVlD-19现在似乎是糖尿病患者毛霉病的一个危险因素，特别是在印度。糖尿病控制不佳和地塞米松应用（推荐用于治疗需要氧疗的COVID-19）是CAM的主要附加危险因素。有趣的是，糖皮质激素的累积剂量在印度比在世界其他地方更重要。RoC部位占主导地位。原发性PM仅在9%的病例中被诊断出来，但与鼻-眶型相比，死亡预测的OR为3.2（1.05-10.1Do在高收入国家，CoVlD-19与毛霉病病例的增加无关，而且情况与印度不同。在法国，

7、己经报告了17例；16例（94%）在ICU住院。其中，47%患有糖尿病，35%患有血液恶性肿瘤。PM占多数（56%）,弥散性感染占18%。13例患者（76%）接受皮质类固醇治疗。印度专家己经提出了关于CAM管理的建议。糖尿病和酮症酸中毒是重要的危险因素，尤其是ROC疾病。DM相关毛霉病的流行具有地理差异。与西方国家（36%）相比，亚洲国家（46%）和非洲国家（75%）报告的糖尿病发病率更高。在最近的法国系列研究中，只有18%的患者患有糖尿病，这是5名患者（4%）的唯一危险因素。最近在21例患有肺结核的患者中报告了PM病例，占这组毛霉病388例病例的5%。创伤是另一个危险因素，主要是皮肤毛霉病。

8、多发伤患者有少数PM患者报道。飓风之后的大洪水与被洪水破坏的房屋中大量霉菌的生长。2005年，在美国卡特里娜飓风和丽塔飓风后，8例患者被发现有短暂的呼吸系统毛霉菌定植。医疗保健相关的毛霉菌病很少发生原发性肺部感染，主要与皮肤部位感染有关。在对文献的回顾中，PM占已确定或怀疑感染源的卫生保健相关毛霉菌病病例的6%。肺移植是危险因素，毛霉菌病累及支气管吻合口。突破性毛霉菌有关病例常被报道与使用伏立康唾治疗有关，因为伏立康嚏无抗毛霉作用。在血液恶性肿瘤患者的病例对照研究中，这种治疗似乎是毛霉菌病的独立危险因素。伏立康噗是否降低了曲霉病的风险，导致罕见真菌感染的出现，或者它是否是一个真正的风险因素，仍

9、然是一个有争议的问题。关于儿科人群的数据很少。在对157例儿童毛霉菌病病例的系统回顾中，主要的潜在疾病是中性粒细胞减少（18%）和早产（17%）。PM占16%o在美国，一项包括156名儿童的回顾性研究，毛霉病的发病率在2003-2010年期间保持稳定，2010年每10万例出院患者中有3.5例感染。中位年龄为10岁，主要基础疾病为恶性肿瘤（58%）。住院死亡率为25%。最近来自欧洲和非欧洲国家两个登记处的一系列报告包括63例儿童毛霉菌病，诊断为PM的占19%,弥散性PM的占38%。PM以HM（58%）和HSCT（25%）为主，死亡率为30%。应该记住什么？血液恶性肿瘤和实体器官移植是PM的主要危

10、险因素，而糖尿病增加了对RoC毛霉病的易感性。2021年5月，印度出现了CoVlD-19相关毛霉病的高峰，主要涉及ROC形式。病理生理学毛霉电子在自然界中无处不在,可以在土壤和腐烂的有机物中找到。池子通过空气传播，主要在糖尿病患者中导致ROC,或在HM或SOT患者吸入后形成肺形式。很长一段时间以来，问题是为什么毛霉菌在组织感染的靶向性上有如此大的差异。最近这种差异性至少部分得到了解释，哺乳动物毛霉菌感染取决于不同宿主细胞受体类型，受体激活导致了感染的发生，加州大学洛杉矶分校(UCLA)的一个研究小组很好地证明了这一假说。首先，葡萄糖调节蛋白78(GRP78)是HSP70家族的一种内质网伴侣蛋白

11、，在葡萄糖水平升高的情况下被显著诱导，已被确定为糖尿病小鼠内皮细胞中少根根霉(RhiZOPUSarrhizus)的宿主受体。真菌外壳蛋白同源物3(CotH3)被鉴定为GRP78的配体。随后，研究表明真菌CotH3蛋白也与鼻上皮细胞上的GRP78相互作用(图1)。葡萄糖、铁和酮体的升高是酮症酸中毒的标志，它们会诱导GRP78和CotH3的表达，从而增强这些细胞的侵袭和损伤。抗COtH3或GRP78的抗体降低了侵袭和损伤。在最近的一项研究中，CAM患者的血清GRP78水平明显高于C0VID-19对照组。需要进一步的研究来更好地评估GRP78在CAM发病机制中的作用。另一方面，真菌COtH7识别整合

12、素M作为肺泡上皮细胞的受体。整合素在人肺组织中高度表达。这种结合触发表皮生长因子受体(EGFR)信号的激活，导致宿主细胞侵袭和肺部感染。有趣的是，抗整合素抗体保护中性粒细胞减少的小鼠免受感染。Andrianaki等人的研究表明，肺泡巨噬细胞通过控制抱子增殖，在宿主对毛霉菌的防御中起主导作用。首先，肺泡巨噬细胞的特异性消融增加了对感染的易感性。此外，Mucorales抱子被巨噬细胞吞噬，而不被中性粒细胞吞噬。有趣的是，这些也子在感染后至少10天内仍能在肺泡巨噬细胞内存活。肺泡巨噬细胞的防御机制通过铁饥饿对根霉分生抱子胞内肿胀的抑制。这种营养免疫很重要，因为铁在毛霉菌的生命周期中至关重要。酮症酸中

13、毒患者和使用去铁胺的透析患者对毛霉病有特定的易感性。事实上，在酮症酸中毒中，游离铁的可用性增加，而真菌则使用去铁胺作为铁载体。高血糖、酸中毒和类固醇确实是毛霉病的典型危险因素，它们损害肺泡巨噬细胞的吞噬功能，从而降低宿主对毛霉病的防御能力。经皮质类固醇预处理的小鼠肺泡巨噬细胞由于吞噬抑制和氧化爆发减少而具有更高的真菌生长。在果蝇模型中，就像在人类中一样，皮质类固醇、铁供应增加和铁可用性增加了毛霉菌的致病性。中性粒细胞的重要性首先体现在中性粒细胞减少症是毛霉菌病的主要危险因素这一事实上。中性粒细胞主要通过TLR2识别粘膜，导致促炎细胞因子的产生。这些细胞因子通过诱导活性氧代谢物、阳离子肽和穿孔素

14、的产生来破坏真菌的抱子和菌丝。相比之下，中性粒细胞对烟曲霉的伤害较低，在毛霉属的种类之间也发现了差异。有趣的是，与伞枝横梗霉比较，氧化爆发的产生对根霉种类影响相对要小。慢性肉芽肿病(chronicgranulomatousdiseases,CGD)中毛霉病的发病特点更加加深了对中性粒细胞在防御毛霉病中的作用的理解。CGD的烟酰胺腺口票吟二核昔酸磷酸氧化酶(NADPH)编码基因的突变会损害中性粒细胞产生活性氧。很少有这类病例或小病例系列报告毛霉菌病。值得注意的是，大多数毛霉菌病患者也接受类固醇治疗并有PM。在其他原发性免疫缺陷(包括CaSPaSe募集结构域蛋白9(CARD9)缺陷和STATl功能

15、获得)患者中，毛霉病的病例也很少报道。最后，在皮下不规则毛杆菌感染模型中，CARD9敲除小鼠的中性粒细胞反应和T辅助细胞会受到损伤。应该记住什么?肺泡巨噬细胞和中性粒细胞是主要的先天免疫细胞，参与对粘膜的防御。不同的哺乳动物受体(鼻上皮细胞中的GRP78和肺泡上皮细胞中的整合素1)在响应毛霉菌群侵袭时的激活，至少部分解释了毛霉菌感染时，ROC和肺位置之间的差异的机制与原因。临床及影像学发现已发表的600文献中，肺是毛霉菌第三大最常见的感染部位(20%),仅次于ROC(34%)和皮肤毛霉菌病(22%)。PM的症状是非特异性的。尽管使用广谱抗生素并出现肺部症状，但持续发热提示患者存在肺部真菌侵袭性

16、感染的危险。这些症状包括咳嗽、呼吸困难、胸痛或咯血。在各种类型的PM患者中13-31%存在咳血症状。有些病人可能没有症状。在PM时，临床医生应寻找是否存在其他部位的感染，如ROC,皮肤或消化症状。胃肠道症状无特异性，主要包括腹痛、胃肠道出血和排便习惯改变。PM可累及支气管。35例HM和PM患者行纤维支气管镜检查，34例可见支气管内病变。主要表现为狭窄（24%）、黏膜红斑（18%）、气道阻塞（12%）、胶状或黏液样分泌物（12%）、息肉样肿块（12%）。支气管内膜和实质受累可以并存，不累及实质的气管支气管毛霉菌病主要见于糖尿病患者。怀疑肺部真菌感染的患者建议进行胸部计算机断层扫描（CT）。反晕征（reversedhalosign,RHS）的出现高度提示PMo灶性磨玻璃影伴环状或月牙形实变（图2）中心磨玻璃影对应凝固性坏死，而周围凝缩则与液化、实变和组织相关。RHS的发生率从19%-5%不等，取决于潜在疾病和成像时间。LegOUge等人报道了16例确诊为PM和中性粒细