2020年胃癌临床诊治与残胃癌诊断与治疗及局部进展期胃癌围手术期化疗的研究进展.docx

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1、胃癌是全球常见恶性肿瘤之一，其临床治疗效果仍差强人意。2020年，高质量的临床研究结果不断涌现，给临床诊疗的新理念和新方式提供了循证医学证据。外科手术、围手术期治疗和免疫治疗等多个方面的研究结果，胃癌手术方式改变、围手术期化疗方案改进和免疫与化疗的代替与结合，都为胃癌临床疗效的进一步提高提供了可能。胃肠外科医师在临床实践过程中需结合当前研究进展、为不同患者制定个体化的综合治疗方案，有望进一步改善患者预后和生活质量。胃癌是我国常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均高居第2位，严重威胁国人的生命健康。近年来，临床转化研究、精准医学和真实世界研究已成为胃癌领域的热点。本文将从外科手术、靶向和免疫治疗以及

2、围手术期放化疗三方面切入,着重梳理2020年胃癌领域的新进展，呈现当前国际胃癌研究的新成果，希望能为胃癌的临床诊疗和基础研究提供方向。一、外科手术在早期和进展期远端胃癌方面，多项研究表明，腹腔镜与开放手术的安全性和临床疗效相仿。日本的JCOGo912研究公布了腹腔镜远端胃切除的长期随访数据，该项目为多中心、非劣效、三期临床随机对照试验，入组IA期和IB期且术前未行放化疗的远端胃癌患者。数据显示，腹腔镜治疗早期远端胃癌的远期预后不劣于开放手术，两组5年无复发生存率分别为95.1%和94.0%；术后34级并发症发生率的差异无统计学意义，但腹腔镜组远期肠梗阻的发生率更低。关于机器人手术技术在远端胃切

3、除方面是否安全适用，目前尚无定论。我国开展的临床随机对照试验论证了该技术的安全性和临床疗效，显示机器人手术组相较于腹腔镜组术后恢复更快，炎性反应更轻，病死率更低。CLASS-Ol研究已经证实了腹腔镜手术治疗局部进展期远端胃癌的安全性，但是对于局部晚期且接受新辅助化疗的胃癌患者，腹腔镜手术是否安全可行？近期我国开展的安全性研究初步解答了该疑问。该项目共入组95例进展期远端胃癌患者（CT24aN+M0）,按1：1比例随机分为腹腔镜组和开放组，所有患者均接受术前3个周期和术后5个周期（6周内）的XELOX方案（卡培他滨加奥沙利钳）化疗。结果显示，腹腔镜组较开放组术后并发症发生率更低（20%比46%,

4、P=0.007）,术后辅助化疗的完成率更佳，而且因不良反应而终止化疗的患者比例也更低。关于腹腔镜全胃切除的安全性研究，日本和韩国的数据均来自于单臂研究，难以如实反映真实世界的情况。我国CLASS_02研窕则是评估腹腔镜辅助全胃切除手术安全性的多中心随机对照试验。研究共入组I期胃癌患者227例，其中腹腔镜组113例，开放组114例。结果表明，腹腔镜组与开放组术后并发症发生率相仿（18.1%比17.4%）o该研究证实了腹腔镜手术在全胃切除中的安全性，为其临床推广奠定了基础。二、靶向治疗和免疫治疗ToGA研究结果为以曲妥珠单抗为代表的靶向药物用于胃癌治疗带来了希望。2020年5月，日本和韩国学者在新

5、英格兰医学杂志发表了曲妥珠单抗偶联药物（DS-8201）治疗Her2阳性胃癌的临床数据。DS-8201是一种抗体偶联药物，由抗Her2抗体、四肽基连接物和细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂组成。该二期临床试验的入组标准为：Her2阳性的胃或胃食管结合部腺癌患者，入组前接受过至少两种治疗（包括曲妥珠单抗）但出现进展。按照2：1比例随机分为DS-8201组和化疗组，结果显示，DS-8201组客观缓解率较化疗组更高（51%比14%,P0.001）,且DS8201组的中位总体生存期（overallsurvival,OS）更长（12.5个月比8.4个月）。Margetuximab是曲妥珠单抗的优化版本，2020

6、年7月CP-MGAH22-05研究公布了margetuximab联合帕博利珠单抗(pembrolizumab)治疗Her2阳性的食管胃结合腺癌的临床数据。联合治疗组中位无进展生存期(ProgreSSiOn-freesurvival,PFS)为2.7个月，中位OS为12.5个月。有趣的是，margetuximab联合帕博利珠单抗的疗效与Her2和PD-Ll组织表达有关。残胃癌是胃部良恶性疾病术后残胃上新发的恶性肿瘤，男性发病风险较高。残胃癌的起病主要与手术重建方式、幽门螺杆菌感染及EB病毒感染等因素有关。残胃癌多起病隐匿，早期的临床特征难以与反流性胃炎等术后常见并发症相鉴别，胃癌根治术后患者每年

7、进行定期内镜检查有助于尽早发现残胃癌。目前残胃癌的主要治疗方法是RO切除，疗效与原发胃癌相当，预后主要与残胃癌的分期密切相关，进展期患者的预后普遍较差。目前国内外学者普遍认为残胃癌是指胃部良恶性疾病术后的残胃上新发的癌，但在残胃癌的病因、诊断与治疗上不同学者之间还存在很大争议，本文综述国内外对残胃癌的最新进展，概述当下残胃癌发病与诊治上的最新观点。一、残胃癌定义的演变1922年，梅奥医学中心的Balfour教授发现胃溃疡术后患者发生胃癌是导致其死亡的主要原因，但为了排除胃切除手术当时溃疡已有癌变的情况，提出残胃癌是良性疾病行胃切除术后5年以上、残胃出现的新发癌。随着早期胃癌的检出率越来越高，胃

8、癌手术后的残胃上发生的癌逐渐受到了学者关注，但缺少能够区分残胃新发癌和复发癌的有效方法。1982年一项日本胃癌学会组织的全国横断面研究提出胃癌术后10年是区分残胃新发癌和复发癌的最佳节点，并且因此将残胃癌定义为胃癌术后10年以上残胃出现的新发癌。1998年日本胃癌分级(第2版)中首次使用了“残胃上的癌”的概念，它不再区分首次手术胃疾病性质、切除范围和重建方式，也不约束特定的时间间隔，仅针对当下发生在残胃上的癌。”残胃上的癌”这一概念在日本沿用至今。针对我国的残胃癌诊治现状，2018年我国残胃癌相关领域内的专家经过一系列讨论之后提出：良性疾病行胃切除术后5年以上或胃癌行胃切除术后10年以上残胃出

9、现的新发癌，更符合国内“残胃癌”的定义。而对于“残胃上的癌”的概念，则可以用于资料数据收集登记，以便于进行回顾性和前峭性研究。二、流行病学概况由于残胃癌本身起病过程的特殊性，其发病率在不同研究之间还存在差异，总体上讲远端胃切除术后残胃癌占同期所有胃癌的1%8%左右，随着手术技术、辅助化疗等治疗方案的进步，早期胃癌术后患者生存期较前逐渐延长，残胃癌患者初次手术为恶性肿瘤的比例越来越高，残胃癌的发病率也较前稍有上升。残胃癌患者在确诊时一般分期较晚，预后较i般胃癌差。男性的残胃癌发病率明显高于女性，有研究显示良性疾病患者术后发生残胃癌的男女比例约为9：1,早期胃癌术后约为3.1：1.0,这可能与溃疡

10、病好发于男性以及雌激素对女性的保护作用有关。上世纪末的一些研究提示残胃比普通的胃更容易发生癌症，原因可能与术后的肠液反流、胃黏膜手术损伤及胃黏膜退变等因素有关。但近来有研究者指出，良性病变术后残胃需要经过数十年之后才会在统计学上表现出比普通的胃更易患癌。1.agergren等对瑞典19642008年共18912例行胃部分切除术患者进行队列研究后发现，残胃癌期间总发病率约为084%,并且发病风险随术后时间延长而增加，在术后30年内与一般人群发病无明显差异，在术后30年以后残胃部发生癌的风险较一般人群明显增加。与之相似的是，MOrgagni等对541例行胃部分切除术患者随访15年以上发现，残胃癌发

11、病率为2.9%,而发病风险会随术后时间延长而增长，从术后10年的2.6%增长至术后20年的4%o三、病因及发病机制残胃癌主要的病因有：手术重建带来的胃黏膜退变、幽门螺杆菌(HeIiCobaCterpylori,HP)感染及EB病毒感染。1. 手术重建方式：Billroth【式手术较BinrOthI式手术更易发生术后十二指肠胃反流，这与Billroth【I式手术改变胃肠道的解剖生理结构有关，同时RoUX-en-Y手术比前两者发生反流性胃炎和胆汁、肠液反流概率偏低。因此BiHrothH式手术后有更高的残胃癌发生风险。MiWa等通过大鼠动物实验发现，在术后50周BinrothH式组24只大鼠发生了5

12、例腺癌，而BinrothI式组22只大鼠均未发生癌，进一步进行病理检查发现Billroth11式组大鼠胃部细胞分裂增多、S期延长、细胞周期延长，提示Billroth11式手术后更容易发生胃黏膜细胞退变，从而说明Billroth11式术后残胃癌发病风险较BillrothI式高。但也有其他研究持不同意见，Lagergren等在瑞典对18912例胃部分切除术患者的队列研究提示，不同手术方式对患者术后发生残胃癌风险的影响并无明显差异。2. HP感染：Hp感染是引起胃癌的常见病因之一，同样在残胃中也有相似的致癌作用。Nagahata等对115例胃部分切除术后患者进行了残胃病理检查，结果发现46例患者残胃

13、部存在HP感染，并且存在HP感染的患者反流性胃炎评分更高；而且这个研究发现很多患者存在反流性胃炎和HP感染，但却并没有胆汁反流，提示HP感染是胃部分切除术后引起反流性胃炎的病因之一。同样，Lee等研究发现，残胃中的HP感染会引起残胃黏膜慢性炎症和持续的炎细胞浸润。Kato等研究证实，在残胃患者根治HP之后，残胃中的黏膜炎症缓解，胃液PH值也回归正常。因此，近来有指南推荐手术切除早期胃癌、家族性胃癌及一级亲属发生胃癌的息肉患者术后应进行Hp根治治疗3. EB病毒感染：早期研究发现，在一些患有淋巴上皮瘤样癌和少部分腺癌患者的胃中存在EB病毒感染，并且这些肿瘤细胞表达EB病毒的一种基因EBNAl,提

14、示这些肿瘤很可能是EB病毒感染的细胞增殖突变而来，而且通过仅表达EBNAl基因的方式来逃避EB病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞的免疫杀伤作用，从而考虑EB病毒感染可能是胃癌的致病因素之一，同时期的一些病理学研究也得出了相似的结论。最近几年的研究提示EB病毒阳性的胃癌细胞中PD-Ll表达量升高，并且也因此随着肿瘤免疫治疗的发展,存在EB病毒感染的胃癌患者一般提示预后较好。Murphy等对共包含15,952例胃癌和残胃癌患者的70项研究进行了荟萃分析后发现，残胃癌中EB病毒感染率约是普通胃癌的4倍(残胃癌34%,普通胃癌8.7%),并且BiIlrothII式术后发生残胃癌患者的EB病毒感染率较高。另外

15、有研究提示在残胃中EB病毒感染与囊性息肉状胃炎密切相关，而囊性息肉状胃炎很可能是残胃癌的癌前病变之一。四、残胃癌的诊断由于早期残胃癌缺乏特异性症状，部分患者仅表现为胃部分切除术后常见的胃肠道功能紊乱，所以早期诊断存在较大困难，临床上确诊的很多患者已经是症状较明显的进展期残胃癌。常见的首发症状主要是上腹部不适和体重减轻，另外根据肿瘤发生部位可出现一些特异性症状，如：肿瘤位于胃近端1/3或胃食管结合部时可伴有吞咽不适、哽咽感，肿瘤位于吻合口处可伴有输入襟或输出襟梗阻的表现。最近有研究发现，BillrothI式手术后更倾向于出现非吻合口部位的残胃癌，BillrothH式手术后更倾向于出现吻合口部位的

16、残胃癌。针对残胃癌的临床表现特异性差、临床诊断难这一特点，上世纪90年代就有科学家提出定期内镜复查的观点，Greene研究认为内镜复查联合病理活检有助于诊断早期残胃癌和早期手术切除。随后OhaShi等研究推荐胃部分切除术后10年以上的患者要进行严密的随访监测。最新研究显示，与行胃部良性疾病手术的患者相比，胃癌根治术后的患者有更高的发生残胃癌风险，这部分患者更应进行长期的内镜随访监测。2017年瑞典的一份针对西方国家胃部分切除术后随访的指南提出：虽然定期内镜检查对于胃癌Ro切除后胃癌本身复查的作用很有限，但对于非全胃切除术后早期诊断新发残胃癌却有很重要的作用。近几年来胃部分切除术后定期内镜检查对于诊断早期残胃癌的优势愈加明显，而且内镜技术可同时用于胃部手术后的随访、早期残胃癌的病理诊断及早期治疗。此外，CT检查除有助于发现新发残胃癌外，还能评估肿瘤的形态、部位、周围器官侵袭及转移情况，对于疾病的治疗前评估也非常重要。五、残胃